针对2型糖尿病不同并发症患者胰岛β细胞功能状态的胰岛素应用策略

童贝儿 郭立新

糖尿病是一类以高血糖为特征的慢性代谢性疾病。糖尿病患者糖、脂肪和蛋白质代谢异常的病理生理学基础是胰岛素对靶组织的作用不足，其原因是胰岛素分泌绝对或相对不足和(或)组织对胰岛素作用的敏感性降低[1]。胰岛素抵抗和胰岛β细胞功能缺陷是2型糖尿病(T2DM)发病的两个要素，T2DM患者的胰岛素抵抗增加了靶组织对胰岛素的需求，胰岛β细胞由于功能缺陷而无法满足对胰岛素需求的增加[2]。胰岛β细胞功能的进行性减退对T2DM的发生和发展至关重要，慢性高血糖可导致人体各组织的长期损伤、功能障碍甚至衰竭，尤其是眼睛、肾脏、神经、心脏和血管[1]，从而出现多种并发症。胰岛素抵抗在T2DM病程中持续存在，而随着糖尿病病情的进展，胰岛β细胞功能减退持续加重，胰岛素治疗成为糖尿病血糖管理的最重要的手段之一[3]。

2021年是胰岛素发现的100年，近百年来的临床应用和相关的研究数据表明，即使出现了许多新的糖尿病药物，胰岛素仍然是降低血糖和糖化血红蛋白(HbA1c)的最有效的治疗方法。在胰岛素应用的近百年里，随着胰岛素治疗技术的发展，胰岛素经历了动物胰岛素、人胰岛素、人胰岛素类似物3个飞跃。胰岛素制剂的迭代以及可与胰岛素联合使用的新型抗高血糖药物的出现，为减少糖尿病治疗的不良反应和解决T2DM的多重致病机制提供了可能[4]。

一、糖尿病胰岛β细胞功能

在T2DM中，许多因素(如葡萄糖毒性、脂毒性、自身免疫、炎症、脂肪因子、胰岛淀粉样蛋白、肠促胰素和胰岛素抵抗)影响胰岛β细胞的功能。β细胞功能的正确评估需要同时量化胰岛素分泌和胰岛素敏感性，因为这两个变量密切相关[5]。在正常生理条件下，循环中的胰岛素浓度与胰岛素敏感性是相互关联的，表达为机体对葡萄糖的处理能力和胰岛素作用下抑制肝脏葡萄糖产生的能力。当胰岛素敏感性下降时，适当的生理反应是胰岛素分泌以代偿的方式增加。

一般认为评价胰岛β细胞功能的金标准为葡萄糖钳夹实验，可分为高胰岛素-正常血糖钳夹和高葡萄糖变量钳夹。正常血糖钳夹通过同时输注可控速率的外源性胰岛素和葡萄糖，以维持全身高胰岛素水平和正常血糖浓度，由于抑制了内源性胰岛素和葡萄糖分泌，此时葡萄糖输注速率与外周组织对胰岛素的敏感性直接相关[6]。高血糖钳夹通过输注外源性葡萄糖，使血糖在一定时间内维持相对平稳的高糖状态，高血糖刺激的幅度和时间都得到了控制，使胰岛素/C肽分泌得到精确和可重复的刺激，观察到第一相(快速分泌相)和第二相，并能测定稳态下机体最大的胰岛素分泌能力，从而评估胰岛β细胞储备和分泌胰岛素的能力[7]。但葡萄糖钳夹技术由于成本高、耗时长、技术复杂等原因在临床实践中其使用存在诸多不便。空腹胰岛素和C肽均可作为评估胰岛β细胞功能的指标，临床上常使用胰岛素释放试验和C肽释放试验来评估胰岛β细胞功能，而C肽不受外来胰岛素的影响，因此能更准确地反映胰腺胰岛素分泌[5]。此法虽简单易行，但有许多因素可影响到胰岛素和C肽的水平，不同时间、不同状态下测定的结果会有较大差距。其他检测胰岛β细胞功能的方法如稳态模型评估 (HOMA)、口服葡萄糖耐量试验(OGTT)和静脉葡萄糖耐量试验(IVGTT)可根据具体情况而选用。OGTT已被广泛应用于评估β细胞功能障碍的病理生理学进展和治疗干预对β细胞功能的影响。OGTT的一个核心优势是，它在β细胞反应的测量中结合了肠-胰腺轴的生理贡献。当OGTT与静脉试验(IVGTT或高血糖钳夹)相结合时，可以比较肠外刺激和肠内刺激的反应，从而评估肠促胰素作用对摄入葡萄糖的总体反应[8]。OGTT方法的缺点是葡萄糖吸收速率的差异会改变观察到的反应，并且β细胞功能测量的变动性高于静脉试验[9]。对于胰岛β细胞功能明显减退的T2DM及各种严重的糖尿病急、慢性并发症患者，常需要启用胰岛素治疗。

二、糖尿病急性并发症时的胰岛素应用

高血糖常见的急性并发症包括严重低血糖、糖尿病酮症酸中毒(DKA)和高血糖高渗状态(HHS)、乳酸酸中毒等。

1.低血糖

低血糖是降糖治疗过程中出现的不良反应，其会导致短期和长期不良临床结局并增加死亡率[10]。导致低血糖的因素有很多，包括磺酰脲类药物治疗、胰岛素治疗、延迟进餐或缺餐、年龄增长、肾功能衰竭、认知障碍/痴呆症等[11]。研究表明胰岛素治疗的T2DM患者发生低血糖的风险随着胰岛素治疗时间的延长而增加，但在治疗的前几年相对较低[12]。胰岛素和促泌剂使用不当是糖尿病患者发生低血糖的重要原因，因此需谨慎选用。合理使用超长效胰岛素(如德谷胰岛素、甘精胰岛素等)和超短效胰岛素(如门冬胰岛素、赖脯胰岛素等有可能减少低血糖风险[13]。当使用胰岛素治疗时，慎用磺酰脲类药物。可能无法对严重低血糖发作作出适当反应者，如有糖尿病严重并发症和(或)合并症的患者、独居老年患者，应考虑使用具有葡萄糖依赖作用机制的药物，如二肽基肽酶Ⅳ(DPP-4)抑制剂或胰高糖素样肽-1(GLP-1)类似物[14]。尽可能减少胰岛素的应用，非必要不进行胰岛素的强化治疗。为减少低血糖发生和减少血糖波动，必要时可考虑使用持续葡萄糖监测系统(CGM)[15]，糖尿病患者一旦发生低血糖，应积极处理，以减少低血糖带来的危害，并在低血糖后复查血糖以及调整胰岛素或口服药物剂量[16]。

2.DKA

感染、胰岛素用药依从性差等是糖尿病患者DKA的重要诱因。1型糖尿病患者发生DKA是由于永久性胰岛β细胞功能衰竭，有别于T2DM急性一过性胰岛β细胞功能衰竭，后者的可能原因包括：葡萄糖毒性、脂毒性、严重应激反应等[17]。胰岛素水平降低和胰岛素拮抗激素(儿茶酚胺、皮质醇、胰高血糖素和生长激素)浓度增加会导致高血糖、酮症和代谢性酸中毒[18]。在DKA患者中，恶心和呕吐是常见症状，腹痛偶尔见于成人(常见于儿童)，有时类似于急腹症。

补液是DKA的首要治疗，通过补液来恢复血容量、减少胰岛素拮抗激素并降低血糖，从而增加胰岛素敏感性。胰岛素治疗DKA患者时，应在获得初始血清电解质值后使用胰岛素，同时给患者补液[19]。推荐小剂量胰岛素治疗以改善血糖和酸碱平衡紊乱，推荐小剂量(短效)胰岛素治疗方案，胰岛素用量为静脉滴注0.1 U·kg-1·h-1的短效胰岛素，通常将短效胰岛素加入生理盐水中持续静脉滴注(应另建输液途径)。血糖降低太快可能诱发脑水肿，理想的降糖速度为每小时约降低3.9～6.1 mmol/L(70～110 mg/dl)，治疗1小时效果欠佳者考虑增加剂量。血糖达到13.9 mmol/L(250 mg/dl)时，静脉滴注胰岛素速度宜降至0.05 U·kg-1·h-1，同时改用5%葡萄糖。此外，应积极补钾，并注意监测血钾，避免血钾降低导致恶性心律失常。

3.HHS

HHS发展中最常见的促发因素是感染，其他诱发因素包括胰岛素治疗中断或不足、心肌梗死、脑血管意外和药物因素等[19]。HHS的特征是严重的高血糖、高渗透压和脱水，但没有明显的酮症酸中毒。这是由于HHS患者肝内胰岛素浓度大于DKA患者，相对较多的内源性胰岛素储备能抑制脂肪分解，且高渗状态能抑制脂肪分解，胰岛素拮抗激素水平虽也升高，但低于DKA患者。

HHS时的治疗基本与DKA时相同，但液体治疗的重要性超过胰岛素治疗，所需的胰岛素量较DKA患者少，通常采用小剂量持续静脉滴注，如不能达到理想的血糖下降，应先排除补液不足，期间严密监测血糖及尿糖变化，及时调整胰岛素用量。

4.乳酸酸中毒

乳酸酸中毒多见于老年糖尿病患者，早期表现为食欲不振、恶心、呕吐，逐渐出现呼吸加快、烦躁、谵妄、昏迷。糖尿病患者胰岛素分泌绝对或相对不足，导致丙酮酸代谢改变，糖类的无氧酵解增加，乳酸生成增加[20]。

发生乳酸酸中毒时，需加强对患者生命体征的监测，及时采取支持疗法，补液扩容，补碱纠酸，治疗诱因[21]。以0.1 U·kg-1·h-1速度持续静脉滴注胰岛素，促进三羧酸循环，使乳酸降解。危重患者可采用血液透析。

三、糖尿病慢性并发症时的胰岛素应用

1.糖尿病肾脏疾病(DKD)

DKD是指由糖尿病所致的慢性肾脏疾病，是我国慢性肾脏病(CKD)的主要原因[22]，可进展为终末期肾病(ESRD)[23]。DKD患者的血糖控制有多种治疗选择，随着新型口服抗糖尿病药物的推出，这些选择可能会进一步增加。目前推荐制定个体化治疗方法和目标[24]。

在肾功能下降尤其是ESRD的患者中，由于降糖药物清除减少和肾脏糖异生减少，多数口服降糖药物的应用受到限制[18]。因此，许多降糖药物用于DKD患者时需要调整剂量。钠-葡萄糖共转运蛋白2(SGLT2)抑制剂，除了控制血糖外，还具有肾脏保护作用[26]。除了SGLT2 抑制剂，临床试验表明， 部分GLP-1受体激动剂也可以改善肾功能[27]。同样,肾功能下降可能导致胰岛素清除率下降，DKD患者应根据肾功能和血糖趋势调整胰岛素剂量，不增加低血糖风险，同时避免诱发乳酸酸中毒或增加心力衰竭风险[28]。对于稳定的CKD1期(G1)、2期(G2)和3a期(G3a)患者胰岛素剂量一般无需调整；对于CKD3b期(G3b)和4期(G4)患者考虑将每日总剂量降低25%；对于CKD5期(G5)和ESRD患者考虑将每日总剂量降低50%[29]。胰岛素剂量调整的依据主要是血糖的实测值。对于接受维持性血液透析的ESRD T2DM患者，在透析后胰岛素需求量显著降低[30]。胰岛素初始剂量减少百分比只是一个估计值，需要根据具体情况进行细化。无论初始选择的剂量减少百分比如何，对于DKD患者需要随访血糖趋势和肾功能来进行胰岛素剂量的调整。建议选择低血糖风险低并有利于患者自我管理的胰岛素，如长效胰岛素类似物[31]。鉴于此类患者的低血糖风险较高, 调整剂量时宜小剂量逐步上调。宜从小剂量起始胰岛素治疗，密切监测血糖，小幅度调整剂量，以避免低血糖[32]。

2.糖尿病视网膜病变(DR)

DR是糖尿病中最常见和最严重的微血管并发症之一，也是导致成人失明的主要原因之一。

纠正代谢紊乱可改善DR状态，降低血糖、降低血压及调节血脂是防治DR的基本措施。血糖控制不佳的糖尿病患者发生DR的风险将大大增加，早期强化和持续地控制血糖可以显著降低DR发生和进展的风险[33]。亦有研究发现，胰岛素抵抗为DR进展的危险因素[34]，胰岛β细胞分泌胰岛素能力下降也是严重DR的危险因素[35]。与视网膜病变发展有关的一些主要途径包括多元醇途径的增加、蛋白激酶 C (PKC) 的激活、AGEs的积累、氧化应激、己糖胺生物合成途径的激活和生长因子[36]。研究表明，氧化应激和AGEs可能会加速长期高血糖患者的胰岛β细胞功能障碍[37-38]。血糖波动及低血糖会加重眼底改变，血糖波动与胰岛β细胞功能减退有关，血糖波动越大，越能刺激活性氧和自由基产生，增加氧化应激反应，激发异常血管反应和血液的高凝反应，增加血管内皮细胞的炎症，促进内皮细胞凋亡，从而加速DR的发生[39]。视网膜长期缺乏胰岛素和胰岛素样生长因子1(IGF-1)导致毛细血管变性和缺血[40]，然而有横断面研究报告显示，外源性胰岛素的使用可能是DR的危险因素[41]，因此对胰岛素治疗对DR的影响应给予全面关注。对于DR患者推荐个体化的血糖控制目标，同时重视降糖的速度与幅度。糖尿病患者也是其他眼部疾病早发的高危人群，包括白内障、青光眼、视网膜血管阻塞及缺血性视神经病变等，因此推荐糖尿病患者不仅要进行眼底检查，也要检查视力、眼压、眼表等。

3.糖尿病神经病变

严格而稳定的血糖控制是有效的远端对称性多发性神经病变(DSPN)的治疗方法之一[42]。针对1型糖尿病患者，强化胰岛素治疗可显著降低DSPN的发生率[43]，将血糖控制与DSPN风险相关联的证据对T2DM的结论性较低，但有一项针对T2DM患者的小型试验发现，强化胰岛素治疗与DSPN 发生和进展的延缓相关[44]。心脏自主神经病变(CAN)的发生和进展与血糖控制的关系同DSPN中的发现类似[45]。然而，在3个月内迅速改善血糖控制(即HbA1c下降≥2%)可能会导致治疗引起的糖尿病神经病变，在强化血糖控制后出现急性剧烈疼痛、周围神经变性和自主神经功能障碍[46]。因此，对于长期高血糖的患者要制定合理的血糖控制目标。目前治疗疼痛性DSPN 的一线药物包括三环类抗抑郁药、血清素和去甲肾上腺素再摄取抑制剂度洛西汀以及抗惊厥药普瑞巴林和加巴喷丁[47]。考虑到合并症和其他因素，DSPN患者的治疗必须根据个体化定制，延缓病程和缓解症状。

4.糖尿病合并动脉粥样硬化性心血管疾病

动脉粥样硬化性心血管疾病(ASCVD)包括动脉粥样硬化所导致的冠心病、脑血管疾病和外周血管疾病，T2DM患者患ASCVD的风险增加了2～4倍，是T2DM患者主要的致残和致死原因[48]。在T2DM中，参与ASCVD发生和发展的机制包括高血糖症、胰岛素抵抗、血脂异常、炎症、氧化应激、内皮功能障碍、促凝状态和血管钙化[49]。T2DM患者每年至少评估心血管风险1次，及时采取相应的措施针对解决个体心血管危险因素可降低糖尿病患者的ASCVD风险。对于T2DM合并ASCVD患者应做到早期血糖控制达标并长期维持，同时全面管理好其他心血管危险因素，包括生活方式干预、降压、调脂、抗血小板聚集治疗等。血糖管理建议将二甲双胍与SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂联合使用，以降低心血管事件风险并改善血糖控制[50]。如果患者在联合SGLT2抑制剂或GLP-1受体激动剂治疗3个月后HbA1c仍未达标，可启用胰岛素治疗。由于低血糖可促进炎症反应，因此患有ASCVD的糖尿病患者使用胰岛素时需要加强血糖监测，避免低血糖[51]。

四、总结与展望

随着T2DM的进展，患者的胰岛β细胞功能减退及胰岛素抵抗加重，长期高血糖及其并发症已经严重危害患者的生活质量。对于急性并发症患者，常需要及时启用胰岛素治疗，同时动态监测血糖及生命体征，实时调整治疗方案。对于慢性并发症患者，需要制定个体化、以患者为中心的治疗策略，根据病情启用胰岛素治疗，并相应地在胰岛素治疗过程中采用个体化药理学策略，既要做到避免“惰性”，也要注意避免“滥用”，注意发挥新型降糖药物的作用。在应用时加强血糖监测，防范低血糖的发生。近年来新的胰岛素种类不断增加，胰岛素治疗仍在新配方、新给药途径和新治疗策略方面不断发展，加上新型降糖药物的出现，这些新进展将给T2DM患者的血糖管理带来更多更好的选择。