数字乳腺体层合成在女性青年期乳腺癌筛查中的应用及研究进展

陶志远，史春颖，张 琦，宋富贵，吕哲昊

（哈尔滨医科大学附属第一医院放射科，黑龙江 哈尔滨 150000）

乳腺癌作为女性常见的恶性肿瘤之一，通常认为其多发生于中老年女性，女性青年期乳腺癌患者并不常见，但2017年美国的乳腺癌统计报告显示，每68 例女性乳腺癌患者中就存在1 例40 岁之前发病的患者[1]。欧洲肿瘤学院和欧洲肿瘤医学协会第四届青年女性乳腺癌共识指南[2]中也提及，自20 世纪90年代以来，40 岁以下女性的乳腺癌发病率一直在缓慢上升。郑荣寿等[3]对我国恶性肿瘤的流行情况进行分析后发现，恶性肿瘤的发生率一般在40 岁以上人群中升高，而女性乳腺癌的发生率则在30 岁上人群中升高，其发病呈现年轻化趋势。青年期乳腺癌与中老年期乳腺癌表现出不同的临床、分子病理学特征和预后差异。与中老年期乳腺癌相比，青年期乳腺癌表现出较恶劣的生物学行为,且病程进展快，极大威胁了青年女性患者的生命。目前临床乳腺癌筛查的目标人群主要还是中老年女性，对青年女性进行乳腺癌筛查的重要性尚未引起广泛重视。因此，对女性青年期乳腺癌患者进行筛查，早发现、早诊断、早治疗，是降低女性青年期乳腺癌死亡率切实、有效的办法。

采用影像学技术筛查早期乳腺癌是降低青年期乳腺癌病死率、改善其预后的有效方法。不同影像学检查设备对不同组织成分的检测灵敏度不同。目前常规的女性乳腺癌影像学筛查方法以乳腺X 线摄影为主，而亚洲青年女性的乳腺类型以致密型乳腺为主，在乳腺X 线摄影图像中常因腺体的致密重叠伪影掩盖了病灶信息，从而产生误诊或漏诊，但该方法对乳腺微小钙化灶的检测灵敏度较高。超声检查虽不受致密型乳腺的影响,但其对于微钙化灶的显示欠佳。数字乳腺体层合成（digital breast tomosynthesis，DBT）检查是扫描乳腺组织得到断面图像，其既能排除伪影干扰，又能获得较高的组织分辨率。近年来，采用DBT 检查在青年女性人群中筛查乳腺癌，已逐渐被人们所重视。本文就DBT 检查在临床青年期乳腺癌筛查中的应用及相关研究进展作一综述。

青年期乳腺癌的定义和流行病学、分子病理特征及预后

一、青年期乳腺癌的定义及流行病学资料

2017年世界卫生组织将15～44 岁定义为青年，但目前医学界广泛认为，乳腺癌患者患病时年龄小于40 岁为青年期乳腺癌，小于35 岁为低龄青年期乳腺癌。2019年发布的年轻乳腺癌诊疗与生育管理专家共识中指出，中国乳腺癌发病年龄较欧美国家早近10年。在发达国家中，女性青年期乳腺癌发病率不到全部女性乳腺癌发病的7%，而中国女性青年期乳腺癌的发病率超过全部女性乳腺癌的10%，是40 岁以下青年女性中最常见的恶性肿瘤。Chen 等[4]的研究报告显示，小于40 岁、40～59 岁、大于59 岁女性乳腺癌患者的总体生存期风险比（hazardratio，HR）（95%CI）分别为1、0.92（0.87～0.98）（P=0.007）、2.77（2.62～2.94）（P<0.001），乳腺癌特异性生存期HR（95%CI）分别为1、0.94（0.80～1.01）（P=0.075）、1.46（1.37～1.56）（P<0.001）。

二、分子病理表达特点

与中老年期乳腺癌相比,青年期乳腺癌的分子分型较为特殊，以雌激素受体（-）、孕激素受体（-）、人类表皮生长因子受体2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）（+）为主，同时Ki-67、P53 呈高水平表达。有研究发现，青年期女性乳腺癌的分子分型更多表现为Luminal B 型（44.6%，62/139）,其次分别为Luminal A 型（22.3%，31/139）、三阴型（18.7%，26/139）、HER2 过表达型（14.4%，20/139）。研究发现,家族史、辐射史、BRCA1/2 突变和种族因素是青年期乳腺癌的重要发病危险因素。青年期乳腺癌基因突变常涉及的基因为BRCA1/2，除此之外还发现一种更为罕见的基因TP53 对青年期乳腺癌发病也至关重要。北京大学肿瘤医院对8 085 例乳腺癌患者进行62 个基因面板研究，结果发现,家族性乳腺癌（5.2%，34/659）及青年期乳腺癌患者的DNA修复基因突变率（4.5%，56/1 241）比散发性乳腺癌患者（2.9%，167/5 757）显著升高，其中最常见的基因突变为BRCA1/2 突变。可见，对青年期乳腺癌患者进行相关基因检测十分重要。

三、预后

目前，国内青年期乳腺癌基因筛查尚未普及，而在青年女性人群中进行乳腺癌影像学筛查对于改善青年期乳腺癌患者的预后尤为重要。艾勇彪等[5]对青年期乳腺癌的病理特征和预后进行了研究，发现青年期乳腺癌的组织病理学分级高，极易复发转移，5年内复发率为26.2%（11/42），而中老年期乳腺癌的5年内复发率为7.9%（5/63）；在5年生存率方面，青年期和中老年期乳腺癌患者的5年生存率分别为78.6%（33/42）和90.5%（57/63）。陈艳宇等[6]研究发现，青年期乳腺癌患者的肿块直径明显大于中老年期乳腺癌患者，青年期乳腺癌患者中肿块直径大于5 cm 者占72.22%（13/18），远高于在中老年期乳腺癌患者中的占比[38.10%（16/24）]，青年期乳腺癌患者的肿瘤复发转移率[66.67%（12/18）]也高于中老年期乳腺癌患者[35.71%（15/42）]。因而进行青年期乳腺癌的早期筛查有助于减小肿块直径，减低复发、转移率。

DBT 的工作原理及辐射剂量评估

一、工作原理

DBT 作为一种新型乳腺摄影技术，1997年由Niklason首次公布于世，其通过断层影像减少腺体组织重叠，从而提高图像清晰度。自2011年DBT 被美国食品与药品管理局批准用于乳腺癌筛查以来，其已在全球大范围被普及，我国在2010年将DBT 检查应用于临床。DBT 在乳腺X 线摄影的头尾位（CC 位）及内外侧斜位（MLO 位）的基础上，以投照中点为中心，进行小角度（±7.5°曝光）或大角度（±25°曝光）旋转投照，并将获得的一系列影像数据进行滤波及再叠处理，从而获得有效乳房断层图像，在估算腺体位置时，再利用最大相似度、期望值最大化算法，最终获得薄层乳腺断层图像[7]。

二、辐射剂量

DBT 是在全视野数字乳腺X 线摄影（full-field digital mammographic，FFDM）检查的基础上进行一定角度内连续曝光，虽然其辐射剂量总和仍然高于FFDM，但尚在美国放射协会建议的标准范围内。2008年，Hologic 公司推出了的DBT 系统，在Comboo 模式下，该检查过程中受检者接受的总辐射剂量小于3.0 mGy，符合相关规定。Asbeutah 等[8]对数字化乳腺摄影（digital mammography，DM）和DBT 的辐射剂量进行对比分析，在铑铑双靶加滤波器组合下，对不同厚度模型的影像进行辐射剂量检测,其中在6 cm 厚的模型中测得DM 和DBT 的入口皮肤剂量分别为5.82 mGy 和5.08 mGy，两者间差异无统计学意义；平均腺体剂量分别为1.29 mGy和3.60 mGy，两者间差异有统计学意义。有研究发现，DM 联合DBT 检查的辐射剂量比单独DM 检查增加了2 倍。合成乳腺摄影是利用DBT 的数据进行重建，增强目标区域，对病灶显示达到与DM 检查同样的效果，但并不增加受检者受到的辐射剂量。

乳腺癌在DBT 检查中的影像表现及应用价值

目前，乳腺癌影像学筛查通常采用FFDM、DBT及超声检查。魏瑶等[9]在FFDM 与DBT 筛查乳腺效能的比较研究中发现，FFDM 和DBT 检查诊断乳腺恶性病变的灵敏度、特异度及受试者操作特征曲线下面积分别为81.43%（51/70）、92.86%（65/70），56.52%（26/46）、76.09%（35/46）及0.787、0.895，DBT 明显优于FFDM。代晓倩等[10]在DBT 与超声检查诊断青年期致密型乳腺癌的对比研究中发现，DBT 和超声检查诊断青年期乳腺癌的受试者操作特征曲线下面积分别为0.86、0.87，两者间差异没有统计学意义。故本文重点探讨DBT、FFDM及超声在筛查青年期致密型乳腺癌中的价值。

一、DBT 表现

乳腺癌在DBT 检查图像上的主要表现包括肿块、钙化、结构扭曲，其中肿块及结构扭曲表现可与钙化同时存在。

1.肿块周围表现：肿块为乳腺癌最常见、最直接的表现，中老年期乳腺癌患者的FFDM 图像上肿块周围常能显示各种恶性征象，如毛刺、恶性晕圈、边界不清等。但在青年期乳腺癌患者中，由于受乳腺致密腺体的影响，FFDM 图像上肿块周围的恶性征象常不可见，甚至肿块自身也不可见，仅表现为不规则的致密影[11]。

在对具有致密型乳腺的患者进行诊断时，FFDM 检查诊断青年期乳腺癌的灵敏感度为86.6%[95%CI（85.2%～88.0%）]，特异度为81.4%[95%CI（80.5%～82.3%）]；DBT 检查诊断青年期乳腺癌的灵敏度为89.1%[95%CI（88.2%～90.0%）]，特异度为84.6%[95%CI（83.9%～85.3%）]，2 种检查间差异有统计学意义[12]。DBT 检查对于青年期乳腺癌周边浸润情况的显示更佳，能观察到肿瘤浸润的范围及是否累及深筋膜和皮下脂肪，有助于指导制定手术方案[13]。杨彩仙等[14]将DBT 图像上青年期乳腺癌的边缘征象与其病理诊断结果相对照，发现DBT 技术能显著降低乳腺重叠伪影的干扰，对青年期乳腺癌诊断的灵敏度（93.6%，367/392）、特异度（88.2%，345/392）明显高于FFDM（77.8%，305/392；76.8%，278/392），通过肿块边缘的影像学特征来判断肿瘤的生物学行为，可为患者的治疗和预后判断提供可靠依据。李弋等[15]对134 例病例的影像学特征进行回顾性分析后发现，在65 例青年期乳腺癌患者中，DBT 和FFDM 检查对肿块边缘毛刺征象的检出率分别为30/65 和14/65，差异有统计学意义（P<0.01）。Nakashima等[16]研究发现，在乳腺肿块可见度上,83%(59/71)患者的DBT优于FFDM，DBT 显示致密型乳腺的优势较非致密型乳腺显著增强[分别为91%（42/46）和68%（17/25）]。

2.结构扭曲：结构扭曲通常是由于肿瘤自身的生长及其对周围组织的牵拉所造成的,在青年期致密型乳腺中，较难在影像学检查中将这种结构扭曲特征显示出来。Partyka等[17]对26 例存在结构扭曲征象的患者进行了DBT 和FFDM检查，结果显示，DBT 检查的阳性预测值为73%（19/26），高于FFDM 检查（23%，6/26）。张晓飞[18]在比较了DBT 与超声检查诊断青年期乳腺癌的效能后发现，DBT 检查对结构扭曲的检出率为13.75%（11/80），优于超声检查（6.25%，5/80），差异具有统计学意义。

3.钙化：钙化是乳腺病变中常见的征象之一，无论良性乳腺病变还是恶性乳腺病变，均可出现钙化灶。FFDM 检查中，依据钙化灶的形态、大小及分布方式,通常能鉴别出病灶的良恶性，但由于FFDM 图像为重叠图像，在病变显示中会存在重叠伪影干扰，而DBT 断层图像则可清晰显示所有钙化灶的形态，在乳腺肿块的良恶性鉴别中更具优势[19]。李军涛等[20]分别采用DBT及FFDM 检查对乳腺钙化病变进行独立诊断，结果发现DBT 检查诊断钙化灶良、恶性的灵敏度、特异度及准确率分别为93.0%（40/43）、88.0%（81/92）、89.6%（121/135），均高于FFDM[88.4%（38/43）、5.0%（69/92）、79.3%（107/135）]。

乳腺癌中钙化灶呈三维空间分布，如区域分布、叶段分布，根据钙化分布形态有助于乳腺癌的诊断，而DBT 检查可将三维分布的钙化征象切分到二维平面中，为恶性钙化灶的诊断带来一定阻碍，而DBT 技术结合计算机辅助诊断系统的最大密度投影技术则能解决这种钙化的空间分布问题,让分散到各平面的微钙化灶聚集在一起。李弋等[15]对134 例病例的影像学特征进行回顾性分析，结果发现，DBT 检查检出钙化36 例（36/134），FFDM 检出钙化35 例（35/134），两者间差异无统计学意义，但DBT 检查由于进行断层分析，减少了腺体干扰，对微小钙化的显示比FFDM 检查更清晰。Horvat 等[21]对DBT 检查中钙化灶的影像学特征和活检技术进行分析，发现DBT 联合合成乳腺摄影检查对钙化灶的检出率为93%（95%CI 为90%～96%），明显优于单纯FFDM 检查（86%，95%CI 为82%～90%)。张晓飞[18]在比较DBT 与超声检查的诊断效能时,发现DBT 检查对钙化病变的检出率为36.25%（29/80），优于超声（13.75%，11/80）。

二、应用价值

1.诊断效能：Rochat 等[22]回顾性分析了数字乳腺立体定向活检与DBT 引导活检的病理检查结果差异，发现在钙化灶活检中，两者的总体恶性病灶检出率相似,差异无统计学意义,但在对具有结构扭曲征象的病灶进行活检中，DBT 引导活检的恶性病灶检出率（17.7%）明显高于数字乳腺立体定向活检（2.0%）。苏昆仑等[23]在研究DBT 对乳腺高危病变的诊断中发现,超声检查对病变的检出率为74.3%（55/74），DBT 检查能检出33.3%（3/9）的超声检查不能检出而经MRI检查发现的非肿块强化型病灶,提示超声联合DBT 检查可将检出率提高至85.1%（63/74）。Chand 等[24]研究发现，DBT检查确定触诊阴性的青年期乳腺癌边缘的灵敏度为66.67%（4/6），特异度为91.67%（22/24），可作为确定触诊阴性乳腺病变边缘的检查手段。Girometti 等[25]研究发现，DBT 检查诊断青年期乳腺癌的灵敏度（86%～89%）低于对比增强MRI 检查（94%～100%），但假阳性率（4%～5%）也低于对比增强MRI检查（18%～25%）。

2.二次检查率：乳腺癌X 线筛查二次检查率为图像不能满足诊断需求，需要召回继续检查的患者比率。大量临床试验表明，DBT 的二次检查率明显低于FFDM。Scott 等[26]对召回的患者进行对比研究，发现FFDM 检查后召回的患者中82.08%需要接受加照额外体位的X 射线成像（侧位或根据需要加照体位），而DBT 检查召回的患者中仅39.77%患者需行额外的X 射线成像,DBT 明显降低了召回者的二次检查率。Sprague 等[11]在研究DBT 与DM 筛查青年期乳腺癌的效能中发现，与使用DBT 之前相比,筛查的多变量校正召回二次检查风险每年下降1.2%。

3.患者获益：Lowry 等[27]分析了采用DBT 筛查青年期乳腺癌的长期结果，发现与DM 筛查相比，采用DBT 筛查可略减少青年期乳腺癌患者的死亡率[（0～0.21）/1 000]，可获得一定的健康效益，减低筛查成本。张晓飞[18]比较了DM、DBT 与超声检查诊断致密型乳腺病灶的效能后发现，DBT 检查对BI-RASD 4A 级以上病变的检出率为94.1%（16/17），高于超声检查（81.8%，9/11）。

DBT 检查在青年期乳腺癌诊断中的不足和挑战

DBT 检查在解决了致密型乳腺重叠伪影问题的同时，也带来了一系列新问题。钙化是乳腺癌常见的恶性影像学征象，依据其分布方式可帮助临床判断乳腺病灶的良恶性，虽然依靠最大密度投影技术能在一定程度上将临近层面的钙化征象聚集在同一层面上，但对于弥漫或散在分布、簇状分布的钙化灶，却难以显示钙化灶群的整体分布[21]，仍存在一定局限性。

在辐射方面，DBT 检查中受检者接受的辐射剂量虽在美国放射协会建议的标准范围内,可其辐射剂量仍受诸多可控因素影响，如小角度或大角度投射、不同摄影体位、乳腺压迫厚度等，尚待研究制定最辐射小剂量的投照标准[28]。

小结与展望

综上所述，青年期乳腺癌虽由于其乳腺腺体致密这一特殊的组织结构，难以在FFDM 图像上较好地显示，但采用DBT 检查则可解决腺体组织重叠这一难题,在青年期乳腺癌早期诊断方面发挥了重要作用。期待DBT 技术在应用和发展中，能与人工智能相结合,对乳腺病变的纹理及特征进行智能辅助诊断，减轻影像科医师的工作难度和压力。Geras等[29]指出，过去5年里人工智能在影像学诊断中的应用已得到了大力发展，但要将其应用于临床筛查仍需要进行大样本的研究评估，同时还有诸多法律和道德问题亟待解决。同时，在分析钙化征象方面，人工智能能较快速、准确地分析钙化灶的分布及特征，进而弥补这一方面的缺陷[30]，接下来还需要利用扩充的数据优化参数，评估结果，从而一步步完善青年期乳腺癌的诊断系统。