慢性阻塞性肺疾病合并肺动脉高压血清学标志物研究进展

聂宜婷 霍建民 魏婷婷

作者单位：150081 黑龙江 哈尔滨，哈尔滨医科大学附属第一医院

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD，简称慢阻肺)是一种进行性且不可治愈的呼吸系统疾病,主要损害呼吸道及肺实质，肺血管病变也是该疾病重要部分[1]。肺动脉高压(pulmonary artery hypertension，PH)定义为海平面、静息下，右心导管测量肺动脉平均压(mPAP)≥ 25 mmhg(1 mm Hg=0.133 kPa)，是一种病因复杂的功能性疾病，可导致右心室后负荷增加、右心肥大及心力衰竭[2]。PH是慢阻肺病程中严重并发症，与更短的生存期、更多医疗资源需求直接关联。但是，不乏有慢阻肺合并肺动脉高压(COPD-PH)患者因症状隐匿、临床缺乏检测方法等而贻误诊治。本综述主要从血清学生物标志物方面探讨COPD-PH研究进展，希望有助于COPD-PH的临床诊治。

流行病学与临床表现

一、流行病学

PH在慢阻肺中的患病率尚未明确，通常取决于疾病严重程度，晚期慢阻肺患者中,PH高度流行，且男性群体发病率更高[3]。Gupta等[4]研究中，轻、中、重和极重度慢阻肺中PH患病率依次增加(16.67%vs54.55vs60.0%vs83.33%)。据报道，90%以上慢阻肺患者mPAP大于20 mmhg，大多介于25～35mmhg，但是，即使轻度PH也将显著增加慢阻肺患者死亡风险，与未合并PH的终末期慢阻肺患者相比COPD-PH患者的5年生存率显著减低(37%vs63%)[1,3,5]。值得注意的是，未来40年慢阻肺患病率仍将增加，提示COPD-PH患病率也会逐步升高，加重慢阻肺病残率、病死率和社会负担[6]。

二、临床表现

COPD-PH起病隐匿，早期无特异临床表现，难以与慢阻肺本身症状相鉴别。患者就诊时病情往往较重，心、肺功能严重受损，甚至出现血流动力学改变，累积全身多个脏器，预后极差。

部分慢阻肺患者(1%～3%)肺动脉压力明显超过了呼吸困难的严重程度，并有低氧血症、正常或低二氧化碳血症、肺弥散功能减退等特点， Kovacs等[7]在2018年首次提出“肺血管表型”来定义这类患者。慢阻肺肺血管表型罕见，临床症状重，死亡率更高。

发病机制

吸烟、缺氧、炎症、内皮损伤等因素会增加慢阻肺患者肺血管阻力，导致肺动脉高压，甚至肺源性心脏病。肺血管重塑是肺动脉阻力增加的重要原因，多见于微动脉和肌性动脉，涉及慢阻肺的各个阶段[8-9]。确实，吸烟者在气流阻塞和肺气肿发生之前已出现内皮损伤和肺血管重塑[9]。低氧环境下肺血管内皮细胞、平滑肌细胞、成纤维细胞异常增生以及细胞外基质沉积，并且参与血管重塑过程[10]。炎症细胞(T细胞、巨噬细胞等)和炎症因子(趋化因子、IL-1、IL-6、TNF-α等)亦对肺血管平滑肌细胞和内皮细胞造成直接损伤，驱动肺血管重塑[11]。

除了上述机制外，氧化应激、血管内皮损伤及遗传因素已被广泛认为与PH的发病机制有关，有助于开发新的COPD-PH诊治策略。

COPD-PH标志物研究

一、影像学

迄今为止，有许多影像技术可用于评估PH，如右心导管术、心脏磁共振、肺部CT等，但因侵入性、主观性、不稳定性或经济成本高等特点，限制了它们在临床的使用。心脏彩超仍是筛查COPD-PH最常用技术，但慢阻肺典型肺气肿特征增加图像采集难度，PH假阳性、假阴性诊断比率较高，仍需更多科研工作来攻克这一技术难题。

二、血清学

1 血细胞相关指标：红细胞分布宽度(RDW)是全血细胞检测的常规参数，用于描述红细胞体积大小变异性，RDW水平升高通常与炎症、缺氧、铁缺乏相关。一个包含6项研究、涉及666例PH患者的荟萃分析研究表明，RDW增加能够预测不良预后(HR = 1.27, 95%CI 1.11～1.45)[12]。 Yang等[13]研究发现，合并PH的慢阻肺患者RDW显著升高，是COPD-PH的独立危险因素，并发现RDW与BNP、肺部CT扫描的PA/A密切相关，可替代BNP、PA/A，成为诊断COPD-PH的一种经济、便捷、有效的指标(AUC=0.749±0.054,P<0.001)。

血小板平均体积(MPV)是反映血小板活性的重要指标，在慢阻肺患者，炎症、低氧、氧化应激等引起血小板活化，在肺血管血小板聚集并释放大量化学介质，可导致PH、肺血栓的形成。现有研究证实，MPV可预测COPD-PH发生并评估病情。与单纯慢阻肺患者相比，合并PH患者的MPV显著升高，可成为预测COPD-PH的指标(AUC=0.9)，且随着MPV单位增加，PH的似然率增加7倍[14]，这与Bai等[15]研究结论基本一致。Bai等人更是发现MPV联合RDW可有效预测COPD合并肺源性心脏病发生。

中性粒细胞与淋巴细胞比值(NLR)、血小板与淋巴细胞比值(PLR)是国际公认的新型炎症标志物， Zuo等[16]实验证明NLR、PLR水平在合并PH的AECOPD患者更高，是预测PH的有效指标，NLR敏感性高于PLR(81.2%vs77.2% )，且NLR联合ProBNP的预测准确性更高(AUC=0.813)。

2 凝血、纤溶相关指标：D-二聚体升高可反应机体凝血、纤溶亢进，对血栓性疾病有较高的阴性预测价值，并可指导COPD诊治和预测、评估肺动脉高压发生发展。MiNai等[17]发现D-二聚体水平与原发性肺动脉高压的PAP正相关。金丛[18]等有关COPD-PH的研究发现D-二聚体与PaCO2、PASP成正相关，与PaO2负相关，提示低氧、高碳酸血症等与血液高凝、血栓形成等有关，并升高机体D-二聚体水平，促使PH形成。

纤维蛋白原(fibrinogen, Fbg)是机体重要且含量最高的凝血因子，除了参与机体凝血过程外，高水平Fbg也与血管病变相关，参与动脉粥样硬化、肺动脉血栓、肺动脉高压形成。Jin等[19]研究表明Fbg含量在对照组、COPD组、COPD-PH组依次升高。顾翔等[20]认为Fbg是COPD患者PH形成的独立危险因素，与PASP正相关。Fbg对COPD-PH患者生存预后的评估价值仍需进一步研究。

3 心血管相关指标:主要由心室肌细胞合成分泌的脑利钠肽(BNP)是诊断心力衰竭的常用敏感标志物，也是PH中已确立的、强有力的评估预后的重要生物标志物，NT-ProBNP作为PH生存预后指标要优于BNP[21]。在COPD患者中，多种机制致右心后负荷高增加，BNP代偿性分泌增多，与肺动脉压力正相关，可监测病情变化及治疗效果[22]。最近发现血清BNP异常表达与基因多态性(包括rs198389，rs6668352和rs198388)有关，BNP基因突变个体更易患COPD、并发展到PH[19]。

另有研究发现[23]心肌肌钙蛋白(cTnI)和超敏肌钙(hsTnI)对PH预测价值与BNP相似，在预测死亡及WHO功能分级方面甚至比BNP更优异。马爱闻等[24]对166例COPD患者研究发现，COPD-PH组cTnI水平明显升高，是机械通气的危险因素，可预测慢阻肺PH的发生及病情进展(AUC=0.845)。

4 尚在研究阶段的生物标志物:心脏型脂肪酸结合蛋白(H-FABP)是反映心室应激和心肌损伤的低分子蛋白，在心肌梗死、心力衰竭等疾病表达灵敏。生长分化因子-15(GDF-15)是一种在机体多组织、器官表达的应激蛋白，可通过抗炎、抑制心肌凋亡等发挥心脏保护作用。有研究表明H-FABP、GDF-15作为肺动脉高压的新型心血管标志物，可判别毛细血管前和毛细血管后PH[25]。国外报道H-FABP、GDF-15可预测临床AECOPD患者的不良结局[26]，但其在COPD-PH的预后评估研究仍匮乏，需更多大样本研究去探索其临床价值。

骨桥蛋白(OPN)作为细胞外基质中一种分泌型糖蛋白，低氧条件下其表达异常可介导免疫炎症反应。有研究[27]证实COPD病人血浆OPN水平明显高于正常人群，而且COPD急性加重及频率与血浆OPN水平相关。可爱华等[28]发现，合并PH或不合并PH的COPD患者中，前者OPN水平更高，并与PASP密切相关。另有研究[29]表明OPN可能是刺激肺动脉平滑肌细胞增殖、肺血管重塑的潜在因子，参与PH的发生发展，高水平OPN和NT-ProBNP的PH患者死亡风险更是提高了11倍，OPN是PH死亡的独立危险因素。然而，OPN尚处于研究阶段，需要进一步研究来证实其临床效用。

微小RNA(MicroRNAs，miRNAs)是一组非编码小分子RNA，主要通过调节信使RNA而参与细胞发育、活化、增殖、凋亡等多种生物学过程。近期研究[30]揭示miRNAs(miR-98、miR-451上调、miR-197下调)在COPD的血管重塑及气道阻塞程度起作用。miRNAs(miR-17-5p)通过对基因靶点的调节在低氧性肺动脉高压的肺血管平滑肌细胞增殖中发挥作用[31]。Jiang等[32]研究发现miRNAs(miR-190a-5p)通过靶向KLF15调节低氧诱导的PH，并可评估COPD-PH病情。另一研究[33]通过治疗性补充miR-181a-5p和miR-324-5p可减少血管内皮细胞增殖和血管生成反应，减弱PH小鼠的疾病进展。miRNAs可成为COPD-PH新的生物标志物，为探索新的靶向治疗提供新方向。

半乳糖凝集素-3(Galectin-3, Gal-3)是主要由巨噬细胞分泌的一种嵌合凝集素，涉及细胞活化、趋化、吞噬凋亡等。近年研究提示缺氧诱导Gal-3升高，促进肺血管内皮细胞凋亡及抑制自噬，加重肺血管闭塞，而Gal-3下调则抑制肺血管平滑肌细胞增殖和巨噬细胞浸润，不利于PH的发展[34]。Agoston等[35]研究发现COPD-PH患者血浆Gal-3较对照组明显上升，Gal-3能预测PH及右心室功能障碍，且与右心功能参数有很好的相关性。Barman等[36]在大鼠肺动脉高压模型中观察到，Gal-3抑制剂，能减弱甚至逆转肺血管重塑。当前研究提示，Gal-3可能参与COPD-PH的发病机制，亦可能是潜在治疗靶标，这为未来的研究提供了思路与方法

小结与展望

迄今为止，已从分子水平对COPD-PH的病因、病理生理方面进行了许多研究，但发病机制仍未清晰。现有大量基础研究提供了新颖的生物标志物及治疗靶标，一些临床研究也表明OPN、Gal-3、H-FABP等在预测及评估COPD-PH的潜在价值。不幸的是，COPD-PH患者的巨大异质性，削弱了其在临床的实践价值。因此，未来需要大量的、多学科的深入探索，以了解COPD-PH的具体发病机制，确定理想的诊断生物标志物及治疗靶标，改善患者预后，提高患者生存质量。