甲状腺微小乳头状癌治疗策略的研究进展

2021-11-27王淑婷胡文献通讯作者

医药前沿 2021年31期

王淑婷，陈飞，胡文献（通讯作者）

（浙江大学医学院附属邵逸夫医院肿瘤外科浙江杭州 310016）

甲状腺微小乳头状癌（papillary thyroid microcarcinoma,PTMC）是指肿瘤最大直径不超过10 mm 的甲状腺乳头状癌，简称微小癌。微小癌的疾病特异性病死率约1%，对于小于10 mm 孤立肿瘤，10 年生存率约99%[1]。现阶段甲状腺微小癌的治疗手段主要有积极监测和手术干预两种，但美国国立综合癌症网络、美国甲状腺协会及我国发布的分化型甲状腺癌指南关于微小癌患者选择监测或手术的治疗建议并不一致。现就目前甲状腺微小乳头状癌治疗策略及进展作一综述。

1.外科干预

甲状腺微小癌并非早期癌，同样存在局部侵犯、颈淋巴结转移、全身转移等恶性生物学行为，而且分期较晚的甲状腺乳头状癌皆经由微小癌进展而来。在约20%的多灶微小癌中发现颈部中央区淋巴结转移，分化型甲状腺癌中近60%的颈淋巴结转移来自微小癌，而这种情况则和远处转移等较差的预后相关[2]。另一面，对肿瘤进行谨慎观察而非积极治疗在癌症诊治中是一个新观点，这种研究先前只在少数癌种如前列腺癌中开展过。在四项大型观察性临床研究中，非病情进展原因导致的治疗策略改变为32%～69%[3-4]研究表明年轻患者随访中转向手术的比例更高，年龄越小，进展风险越高。年轻、男性是微小癌颈部淋巴结转移和复发的独立危险因素已在多项研究中被提及[5]。如果这类人群中如果出现肿瘤增大或颈部淋巴结转移，延迟手术可能需要更广泛的范围[6]。Mazzaferri 在对分化型甲状腺癌的前瞻性队列研究中发现，延迟1 年进行外科干预，甲状腺微小癌相关病死率增加超过1 倍[7]。值得注意的是，也有研究指出接受监测与立即手术相比，推迟18 个月手术，复发风险并未增加[8]。2021 年美国发表了一篇纳入30 180 例PTMC 患者病理特征的文章，结果指出在近20%接受手术的患者中发现高危临床病理特征，其中淋巴血管侵犯、镜下包膜累及、甲状腺超声无法检测的淋巴结转移等特征术前无法得到确认，这提示在微小癌治疗谨慎的背景下，主诊医师需警惕这种风险，并应告知患者积极监测有可能失去最佳外科干预时机[9]。

2.积极监测

减少过度诊疗是近年来微小癌领域的诊治热点。2015 年美国甲状腺协会发布的甲状腺结节和分化型甲状腺癌修订版指南不推荐对＜10 mm 的结节进行穿刺活检，对需手术的微小癌，推荐腺叶切除术[10]。多数甲状腺微小乳头状癌表现出隐匿发病和惰性进展的特性，同时考虑到双侧喉返神经损伤、永久性甲状腺旁腺功能减退等手术创伤和术后出血等并发症，部分患者初诊时多选择监测。2019 年美国Meta 分析比较了手术组和监测组的5 年随访结局，随访监测患者中只有5.3%表现出肿瘤进展，1.6%出现新发淋巴结转移，接受手术组和积极监测组的5 年及10 年生存率并无差异[11]。日本Kuma 医院在2014 年开展了1 235 例微小癌患者的持续观察性研究，10年随访数据肿瘤进展率为8%，淋巴结转移率为3.8%[12]，研究提示积极监测的短期预后并不亚于手术治疗，因此监测也可作为除手术外的另一种治疗策略[12]。在这些大型研究数据的基础上，2015 年美国甲状腺协会修订版甲状腺结节和分化型甲状腺癌指南建议：低危甲状腺微小乳头状癌的积极监测可替代手术，随访期间出现肿瘤进展或转移再行外科干预[3]。有证据提出在高龄患者中，即使发现高侵袭性因素，手术干预也并非唯一的治疗选择。另一方面各研究机构对肿瘤进展至需行手术的标准不同，日本Kuma 医院肿瘤直径增加＞3 mm、出现新发颈部淋巴结转移和或肿瘤大小增加至最小12 mm 作为评价肿瘤进展的标志[4]。由此可见积极监测是可行且有效的，但目前对其受益人群和病情进展转向外科干预的评估标准尚不规范，仍需进一步亚组分析和验证。

3.甲状腺微小癌的风险分级

甲状腺微小癌风险分级系统可能会成为辅助临床决策的工具，各医疗中心开展了不同的研究并制定出多种预测评分和风险分层系统。

3.1 术前预测分级

凯瑟琳癌症中心的Brito 等根据欧美和日韩人群等大样本临床研究的结果提出甲状腺微小癌术前危险分层[13]。我国2019 年开展了多中心回顾性研究PTMC 术前风险分级临床决策模型研究（COMPASS）纳入3 家医院1 997 例微小癌，数据显示约60%患者需外科干预，其术前决策与术后病理数据一致率为66.45%，敏感性达82.39%，特异性为43.09%，假阴性率为17.61%，在小于60 岁的患者中敏感性较高。这项研究在一定程度上对识别需行手术患者提供了可参考数据，但仍要继续优化模型。

3.2 复发风险分级

美国梅奥医学中心MACIS 预后评分系统在分化型甲状腺癌中适用广泛，并在前瞻性临床实践中验证和确认，一些小样本结果提示微小癌同样适用。MACIS 系统根据是否有远处转移、年龄、肿瘤直径、肿瘤是否完整切除、是否侵及甲状腺外组织计算分值用来预测20 年生存，总分小于6 分则20 年病死率为1%[14]。Niemeier 等提出包括BRAF 状态和3 种组织病理学特征的分子病理学（molecular pathology, MP）评分：肿瘤位置、多灶性和肿瘤纤维化。MP 评分同样分为低、中、高风险分级组，分别有0%，20%和60%淋巴结转移或肿瘤复发可能性。通过BRAF 突变状态和组织病理学特征的联合，将识别微小癌高复发风险的敏感性提高至96%[15]。