乌司他汀对急性胰腺炎患者抗氧化能力及炎症反应的影响

裴亮，周平，张俊勇

（新余市人民医院急诊科，江西 新余 338000）

急性胰腺炎具有较高的病死率，且病情复杂，发展速度快[1]。患者常会有腹痛、恶心等表现，严重的会引发胰腺出血坏死、继发性感染、休克等，对患者生命健康造成极大影响[2]。目前，临床上多采用醋酸奥曲肽注射液治疗该病，能够抑制胰酶和胰液的分泌，阻碍急性胰腺炎向坏死性胰腺炎的转变，但在使用过程中，会引发腹壁皮下出血，影响药物吸收[3]。而乌司他汀对多种蛋白水解酶活力起抑制作用，能控制胰蛋白酶的分泌，促进机体微循环等。基于此，本研究使用乌司他汀对急性胰腺炎患者进行治疗，旨在观察患者抗氧化能力和炎症反应所受到的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性分析2015年8月至2020年2月本院收诊的80 例急性胰腺炎患者的临床资料，根据治疗方式的不同分为对照组（n=41）和观察组（n=39）。对照组男21 例，女20例；年龄34～58岁，平均年龄（38.56±2.37）岁；发病时间2～10 h，平均发病时间（7.72±2.13）h；胆源性17 例，酗酒8例，暴饮暴食6例，血脂异常10例；急性轻型胰腺炎22例，急性重型胰腺炎19 例。观察组男19 例，女20 例；年龄33～56岁，平均年龄（39.05±2.13）岁；发病时间2～11 h，平均发病时间（8.05±2.11）h；胆源性16例，酗酒7例，暴饮暴食5例，血脂异常11 例；急性轻型胰腺炎21 例，急性重型胰腺炎18 例。两组患者临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。

1.2 纳入及排除标准 纳入标准：①所有患者均满足《中国急性胰腺炎诊治指南》[4]中关于急性胰腺炎的相关诊断标准，且经影像学检查显示胰腺肿大，胰腺外有浸润迹象、质地不均；②患者及家属均知情并自愿签署知情同意书。排除标准：①伴有继发性重症胰腺炎者；②合并肠梗阻、消化性溃疡者；③且合并严重肝、肾功能不全者；④行内镜逆行胰胆管造影术者；⑤对所用药物过敏或存在过敏史者；⑥妊娠期及哺乳期女性。

1.3 方法 两组均先进行禁食、胃肠减压、抗休克、补液改善微循环，静脉营养支持，进行早期液体复苏（等渗乳酸林格氏液，250～500 mL/h），必要时给予抗生素及抑制胰酶分泌（5-FU、抑肽酶等）等对症治疗；纠正酸碱失衡、电解质紊乱，进行常规吸氧等。

1.3.1 对照组 对照组采用醋酸奥曲肽注射液（海南中和药业股份有限公司，国药准字H20103210，规格：0.05 mg）治疗，将醋酸奥曲肽注射液0.6 mg 溶入0.9%氯化钠注射液50 mL中，微泵持续泵入24 h。持续治疗2周。

1.3.2 观察组 观察组在对照组基础上采用乌司他汀（广东天普生化医药股份有限公司，国药准字H19990132，规格：2.5 万单位）治疗，将10 万单位乌司他汀溶入葡萄糖注射液500 mL中，静脉滴注，每天2次。持续治疗2周。

1.4 观察指标 ①抗氧化能力：治疗前和治疗2周后，采集两组患者血液标本，通过黄嘌呤氧化酶法检测超氧化物歧化酶（SOD），通过Hafeman直接测定法检测谷胱甘肽过氧化物酶（GSH），通过Gress显色原理测定活性氧（ROS），通过硫代巴比妥酸比色法检测血清丙二醛（MDA）。②炎症反应：治疗前和治疗2周后，抽取患者清晨空腹静脉血4 mL，经离心后提取血清，通过酶联免疫吸附法检测患者血清中高敏C反应蛋白（hs-CRP）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、白细胞介素-8（IL-8）水平。③免疫功能水平：治疗前和治疗2周后，抽取患者清晨空腹静脉血4 mL，经离心后提取血清，通过酶联免疫吸附法检测患者免疫球蛋白A（IgA）、免疫球蛋白M（IgM）、免疫球蛋白G（IgG）水平。

1.5 统计学方法 采用SPSS 22.0软件进行数据处理，计量资料以“±s”表示，组间用独立样本t检验，组内用配对样本t检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组GSH、SOD、ROS、MDA 水平比较 治疗前，两组GSH、SOD、ROS、MDA 水平比较差异无统计学意义；治疗2周后，两组GSH、SOD 水平均高于治疗前，ROS、MDA 水平均低于治疗前，且观察组GSH、SOD 水平均高于对照组，ROS、MDA 水平均低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前后GSH、SOD、ROS、MDA水平比较（±s）

表1 两组患者治疗前后GSH、SOD、ROS、MDA水平比较（±s）

注：GSH，谷胱甘肽过氧化物酶；SOD，超氧化物歧化酶；ROS，活性氧；MDA，血清丙二醛。与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗2周后MDA（bmol/L）71.93±8.67 72.56±8.43 0.329 0.743 50.86±10.53a 41.23±8.12a 4.564 0.000组别对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值GSH（mg/L）15.63±9.72 15.23±8.46 0.196 0.845 22.74±11.62a 38.85±10.45a 6.509 0.000 SOD（pg/L）178.16±14.92 176.68±14.26 0.453 0.652 218.43±21.53a 257.36±19.57a 8.450 0.000 ROS（U/mL）924.12±18.13 923.14±26.18 0.196 0.846 784.23±38.13a 674.83±30.35a 14.153 0.000

2.2 两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 水平比较 治疗前，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8 水平比较差异无统计学意义；治疗2 周后，两组血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平均低于治疗前，且观察组低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比较（±s）

表2 两组患者治疗前后血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8水平比较（±s）

注：hs-CRP，高敏C-反应蛋白；TNF-α，肿瘤坏死因子-α；IL-6，白细胞介素-6；IL-8，白细胞介素-8。与本组治疗前比较，aP＜0.05

时间治疗前治疗2周后IL-8（pg/L）24.83±3.92 24.36±3.57 0.560 0.577 10.53±2.74a 8.65±2.23a 3.356 0.001组别对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值hs-CRP（mg/L）7.23±1.52 7.16±1.38 0.215 0.830 3.76±1.25a 2.85±1.13a 3.410 0.001 TNF-α（pg/L）32.06±4.03 33.07±4.86 1.014 0.314 19.23±4.06a 15.33±3.87a 4.394 0.000 IL-6（pg/L）15.57±2.85 16.12±2.68 0.888 0.377 6.24±2.18a 4.46±1.94a 3.851 0.000

2.3 两组IgA、IgM、IgG 水平比较 治疗前，两组血清IgA、IgM、IgG 水平比较差异无统计学意义；治疗2 周后，两组血清IgA、IgM、IgG水平均高于治疗前，且观察组高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后血清IgA、IgM、IgG水平比较（±s，g/L）

表3 两组患者治疗前后血清IgA、IgM、IgG水平比较（±s，g/L）

注：IgA，免疫球蛋白A；IgM，免疫球蛋白M；IgG，免疫球蛋白G。与本组治疗前比较，aP＜0.05

IgG 9.93±1.05 9.85±1.07 0.338 0.737 12.34±1.17a 14.82±1.51a 8.235 0.000时间治疗前治疗2周后组别对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值对照组（n=41）观察组（n=39）t值P值IgA 1.35±0.12 1.37±0.18 0.587 0.559 1.84±0.21a 2.37±0.25a 10.286 0.000 IgM 0.75±0.07 0.77±0.06 1.369 0.175 0.96±0.15a 1.24±0.18a 7.573 0.000

3 讨论

急性胰腺炎的发生、发展、转归受全身炎症反应的直接影响，病损的胰腺组织及应激反应刺激白细胞通过磷酸化级联反应，可对激活机体炎症反应起到加重效果，可激活单核巨噬细胞释放炎症因子，会引起细胞因子网络和免疫功能紊乱，快速转化为全身炎症综合征及多系统器官衰竭[5]。临床研究表明，该病患者体内炎症因子出现高水平现象时，可激活肾脏内皮细胞，引起急性肾功能损伤（AK），增加患者病死率[6]。近年来，临床上出现了大量治疗该病所用的药物，但长时间接受治疗，部分患者会出现肠胃道反应，且单药治疗效果不佳。同时随着病情趋向于复杂化，部分患者出现耐药性，对各药物治疗效果存在一定争议。因此，探寻一种更为有效的治疗药物治疗该病尤为重要。

IL-6水平升高能改变细胞内G蛋白活性，对中性粒细胞能力具有增强作用，且可调控各炎性因子的转录情况，影响胰腺细胞凋亡，且其出现高峰的时间、水平是反映胰腺损害程度和机体内炎症反应的程度的重要依据[7]。IL-8是是急性胰腺炎的保护因素之一，是单核巨噬细胞通过发生反应而生成的产物，当该因子水平提高时会引起中性粒细胞活化并迁移，对中性粒细胞的凋亡具有抑制作用，且通过级联反应对IL-6 的生成具有促进效果。hs-CRP 是一种反应蛋白，其在血液中以糖蛋白的形式存在。在正常人血液中其水平较低，而当机体受到感染或组织受到损伤时，水平会异常升高，故可做为判断该病的依据之一[8]。而TNF-α 是由单核巨噬细胞通过细胞分泌而产生的一种肽类物质，会造成急性胰腺炎患者胰腺、胰腺外器官损害，其在炎性反应中占有重要的地位。同时，该因子可通过自身激活，且对其他炎性因子的合成和释放起促进作用，能加强毛细血管内皮细胞的通透性，引发全身炎性反应综合征、多脏器功能衰竭等。

本研究结果显示，治疗2 周后，观察组GSH、SOD、IgA、IgM、IgG 水平均高于对照组，且血清hs-CRP、TNF-α、IL-6、IL-8、ROS、MDA 水平均低于对照组，说明乌司他汀能改善急性胰腺炎患者的抗氧化能力，缓解其炎症反应，提高免疫功能水平。醋酸奥曲肽注射液对胰酶分泌具有直接或间接的抑制作用，能激活网状内皮系统，降低胰液通过胰管内流入胰腺组织中，可保护细胞，抑制局部炎症，达到缓解患者炎症反应的目的。但该药物价格较高，且长期使用该药物会出现许多不良反应（食欲不振、痉挛性腹痛、腹痛、脂肪泻等）。同时，由于其对生长激素、胰高血糖素、胰岛素的分泌起抑制作用，易引发血糖调节紊乱等，患者会有高血糖症等表现，治疗效果达不到最佳[9]。而做为一种光谱蛋白抑制剂，乌司他丁安全性较高，且不存在免疫原性。该药能抑制广谱蛋白酶活性，能对胰蛋白酶的分泌起控制作用，稳定溶酶体膜，使脏器细胞损伤得以修复，患者自我消化状态得以改善，且对氧自由基具有清除作用，能够加强机体抗氧化功能水平，从而达到改善患者抗氧化能力的作用。同时，乌司他丁也是一种炎性反应调节性物质，其对中性粒细胞和单核巨噬细胞等炎性细胞的活化起抑制作用，对抑炎因子具有促进作用，且对TNF-α在单核细胞中的翻译和分泌具有抑制作用，可减少炎性因子的过度生成，能达到减轻患者炎症反应的效果，可减少炎症反应对机体组织器官的损害，进一步改善患者病情[10-11]。此外，乌司他丁可提升诱导性T 细胞/抑制性T 细胞的比例，且可改善T 细胞亚群功能和数量，能进一步减少细胞免疫功能抑制程度，对细胞免疫起增强作用，进而达到提高免疫功能水平的作用。

综上所述，乌司他汀能够改善急性胰腺炎患者的抗氧化能力，减轻炎症反应，使免疫功能水平得到提高，值得临床推广使用。