依帕司他联合甲钴胺治疗糖尿病周围神经病变（DPN）的疗效

胡云南，沈小琼

（1.福建医科大学附属龙岩第一医院神经内科，福建 龙岩 364000；2.福建省龙岩市中心血站，福建 龙岩 364000）

糖尿病周围神经病变（diabetic peripheral neuropathy，DPN）在糖尿病慢性并发症中属于较常见的一种，由于筛查和诊断依据有差异，其罹患率在不同研究报道中各有不同，为20%～90%[1-2]。与单纯糖尿病比较，DPN发生心血管意外及其他不良事件的风险更大，如胃轻瘫、急性心肌梗死、神经源性膀胱等[3]。故一经确诊，争取及时妥善的临床处理至关重要。甲钴胺是当前治疗DPN 的经典药物之一，而依帕司他是一种醛糖还原酶抑制剂，在治疗DPN 方面的作用及安全性均有大量实践报道[4-5]。为明确两药联合用于DPN的治疗价值，本研究对本研近年来收治的100例DPN患者资料进行相关分析和探讨，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2017年1月至2020年3月本院收治的100 例DPN 患者作为研究对象，按照随机数表法分为两组，每组50 例。实验组男28 例，女22 例；年龄43～76 岁，平均（58.32±7.68）岁；病程1～15年，平均（8.31±2.49）年。对照组男26例，女24例；年龄45～75岁，平均（57.96±7.36）岁；病程1～16年，平均（8.27±2.51）年。两组临床资料比较差异无统计学意义，具有可比性。纳入标准：①符合美国糖尿病学会（ADA）编制的相关判断依据[6]；②存在四肢末梢麻木、疼痛等外周神经或植物神经症状；③患者及家属均知情且签署知情同意书；④本研究经本院伦理委员会审核批准。排除标准：①其他因素所致神经病变；②伴重要脏器（心、脑等）疾病；③近期有糖皮质激素、非甾体类药物、醛糖还原酶抑制剂等用药史。

1.2 方法 对照组给予甲钴胺[卫材（中国）有限公司，批准文号J20040024]单药口服治疗，每次0.5 mg，每天3 次，持续用药12 周。实验组在对照组基础上给予依帕司他（扬子江药业集团有限公司，批准文号H20040012）口服治疗，每次50 mg，每天3 次，持续用药12 周。两组服药期间均接受血糖、血常规等定期监测，并停用可能对研究数据产生干扰的药物。

1.3 观察指标 ①临床疗效[7]：显效，患者无或基本无自觉症状，温度觉、触觉等基本恢复正常，且肌电图提示神经传导速度正常或较前增加＞5 m/s；有效，患者自觉症状有所减轻，触觉、跟膝腱反射等有所好转，且肌电图提示神经传导速度增加＜5 m/s；无效，患者自觉症状、触觉及温度觉等基本无改善，肌电图未见神经传导速度较前有变化。②观察两组治疗期间不良事件的发生情况。③治疗前后给予肌电图神经生理检测，由资深的测试员负责检测两组正中神经、腓总神经及尺神经的感觉传导速度以及运动传导速度，并记录相关数据。

1.4 统计学方法 采用SPSS 20.0 统计学软件进行数据分析，计量资料以“±s”表示，采用t检验，计数资料以[n（%）]表示，采用χ2检验，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 实验组临床总有效率为88.0%，高于对照组的62.0%，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]Table 1 Comparison of clinical efficacy between the two groups[n(%)]

2.2 两组感觉神经传导情况比较 治疗前，两组正中神经、腓总神经及尺神经的感觉传导速度比较差异无统计学意义；治疗后，实验组正中神经、腓总神经及尺神经的感觉传导速度均高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组感觉神经传导情况比较（±s，m/s）Table 2 Comparison of sensory nerve conduction between the two groups(±s,m/s)

表2 两组感觉神经传导情况比较（±s，m/s）Table 2 Comparison of sensory nerve conduction between the two groups(±s,m/s)

组别实验组（n=50）对照组（n=50）t值P值正中神经治疗前38.32±3.51 37.95±3.26 0.546 0.586治疗后43.92±4.08 40.54±3.11 4.659＜0.001腓总神经治疗前36.64±3.28 36.58±3.31 0.091 0.928治疗后42.72±4.52 40.38±2.99 3.053 0.003尺神经治疗前37.87±3.01 37.92±2.98 0.083 0.934治疗后42.39±3.84 40.07±3.26 3.257 0.002

2.3 两组运动神经传导情况比较 治疗前，两组正中神经、腓总神经及尺神经运动传导速度比较差异无统计学意义；治疗后，实验组上述运动神经传导速度均显著优于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组运动神经传导情况比较（±s，m/s）Table 3 Comparison of motor nerve conduction between the two groups(±s,m/s)

表3 两组运动神经传导情况比较（±s，m/s）Table 3 Comparison of motor nerve conduction between the two groups(±s,m/s)

组别实验组（n=50）对照组（n=50）t值P值正中神经治疗前46.25±3.61 46.30±3.58 0.070 0.945治疗后51.36±4.36 49.28±4.15 2.443 0.016腓总神经治疗前37.32±2.86 37.40±2.93 0.138 0.890治疗后42.99±4.87 40.25±5.12 2.742 0.007尺神经治疗前35.87±3.16 36.01±3.23 0.219 0.827治疗后42.87±5.19 40.06±3.82 3.083 0.003

2.4 两组用药安全性比较 治疗期间，两组患者均未出现严重不良事件。

3 讨论

DPN 的发病机制尚不完全明确，既往临床普遍支持糖脂代谢紊乱的说法，近年来，随着临床研究的不断深入，有学者表示，氧化应激学说、炎症因子暴发反应学说对DPN的发生、发展也具有明显影响[8-9]。在上述各种因素长期持续或反复作用下，多元醇通路旁路被异常激活，葡萄糖能够与醛糖还原酶相结合，催化产生大量的山梨醇，并由脱氢酶氧化形成果糖。山梨醇含量达到一定程度后，一方面细胞内会出现高渗现象，可导致细胞内环境的平衡度被扰乱，使神经细胞发生水肿、坏死或变性等改变；另一方面，大量的山梨醇也会严重耗损还原型辅酶Ⅱ，能通过刺激氧自由基形成，进而对神经细胞代谢造成损害[10]。在临床上，DPN会导致广泛性感觉异常及丧失，病情持续发展还可引发足部感染、溃疡或坏疽，部分患者甚至需面临截肢的风险。因此，重视加强对DPN的临床预防及治疗尤为关键。

作为经典神经营养药物，甲钴胺在治疗DPN 方面的效果已得到大量研究实践的肯定[11]。其衍生于维生素B12，给药后可在较短时间内与神经细胞内甲基相结合，由此发挥修复及保护神经组织、加快神经因子代谢等效果。但多项研究[12-13]显示，单纯甲钴胺用药对DPN的治疗疗效以及在缓解临床症状、改善神经传导速度等方面仍不尽人意。本研究结果显示，对照组总有效率为62.0%，仍有部分患者的病情未得到理想控制，与上述研究大致相符。

醛糖还原酶在多元醇通路中主要充当限速作用，因此，现阶段临床做了大量有关醛糖还原酶抑制剂用于DPN的实验和研究。依帕司他是唯一一种经我国与日本批准并上市的醛糖还原酶抑制剂，其对多元醇代谢通路的平衡性有调节作用，能通过对该通道中醛糖还原酶的拮抗，干扰山梨醇在细胞内的蓄积，从而达到治疗的目的。国内有大量关于依帕司他治疗DPN的小样本、非随机对照研究，均证实了该药在改善DPN患者自觉症状以及神经传导速度等方面有较好的作用[14]。黄莺莺等[15]研究在甲钴胺用药基础上对47例DPN患者使用依帕司他治疗，结果显示两药合用能明显降低血清炎性介质水平，改善神经传导速度，总有效率达到91.49%，明显优于单药治疗。本研究结果显示，治疗后，实验组临床总有效率为88.0%，实验组正中神经、尺神经及腓总神经的感觉及运动传导速度均高于对照组（P＜0.05），治疗期间也未见严重不良事件产生，说明依帕司他与甲钴胺在DPN患者中的联合用药安全、可行，能取得较单纯甲钴胺用药更佳的药效，与上述研究相符。

综上所述，依帕司他与甲钴胺联合治疗DPN 患者疗效显著，且具有较高用药安全性，可显著改善患者的的感觉神经与运动神经传导速度，能为今后临床治疗DPN提供参考。