MTHFR基因多态性与老年精神分裂症患者共患冠心病的关系及其对精准护理的启示

梁迎春，张翠玲，萧鲲，余敏，江妙玲

（广州医科大学附属脑科医院，广东 广州 510370）

精准护理是精准医疗（precision medicine）的一种体现，通过分析基因和基因谱，护理人员对患者进行精确表型分析或表型深分析（precision or deep phenotyping），在适当的时间针对合适的患者进行准确的护理实践[1-3]。而亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）是叶酸代谢的一个关键酶，可根据MTHFR 基因在677 位是否发生碱基C突变为碱基T将其分为CC型（野生突变型）、CT型（杂合突变型）和TT型（纯合突变型）三种基因型[4]，其基因多态性与冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary heart disease，CHD）发病率、精神分裂症（schizophrenia，SP）认知障碍相关[5]。精神分裂症患者作为冠心病的高危人群[6]，其冠心病发病率与MTHFR 基因多态性有何关系？能否为该类人群精准护理的实践提供方向和线索？基于此，本研究选取2019 年1 月至2020 年1 月于广州医科大学附属脑科医院住院的精神分裂症患者126 例作为研究对象，初步探讨MTHFR 基因多态性与老年精神分裂症患者共患冠心病的关系，并讨论其对精神分裂症患者精准护理的启示，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2019年1月至2020年1月于广州医科大学附属脑科医院住院的精神分裂症患者126 例作为研究对象。纳入标准：①入院诊断包括精神分裂症；②年龄＞60岁；③汉族；④患者监护人知情同意。排除标准：①确诊或拟诊为风湿性心脏病、肺源性心脏病、梅毒性心肌病、药源性心肌病、高血压性心脏病者；②不配合检查者或检查结果难以准确判读者；③接受三环类抗抑郁药或吩噻嗪类药物治疗者。

1.2 资料收集 使用自行设计的病例资料收集表收集研究对象的病史资料及心肌酶谱、心电图、心脏彩超、MTHFR基因型等相关检查，具体内容：①姓名、年龄、性别、住院号、入院时间、入院科室、出院科室、出院诊断、MTHFR基因型、是否诊断为冠心病、抗精神病药物治疗方案、心电图诊断结果、是否存在ST-T 段动态演变等；②若患者无冠心病病史且心肌酶谱、心电图未见异常，分为SP-CHD组（精神分裂症未合并冠心病组）；若患者未诊断为冠心病，但心电图见ST-T段动态演变，分为SP+拟诊CHD组（精神分裂症且拟诊冠心病组）[7]；若患者有冠心病病史，或相关辅助检查支持确诊冠心病，分为SP+确诊CHD组（精神分裂症且确诊冠心病组）。CC组（野生突变组）和CT+TT组（杂合突变+纯合突变组）。

1.3 统计学方法 利用Epidata软件对“病例资料收集表”进行数据录入，数据录入后，利用Excel软件对录入后数据进行数据预处理，主要包括数据归一、数据清洗、数据整合、数据变换和数据精简等手段。等位基因频率采用Hardy Weinberg平衡定律计算法[8]进行计算；采用SPSS 20.0软件进行统计分析，计量数据资料经Kolmogorov-Smirnov 法作正态性检验后，如符合正态分布，两组间比较采用t检验；如不符合正态分布，两组间比较采用Mann-Whitney U检验；率的比较采用四格表进行χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入病例126 例，其中，诊断有冠心病者23 例，占18.25%；MTHFR 基因多态性野生突变型66 例，占52.38%，杂合突变型和纯合突变型共60例，占47.62%，C等位基因频率为72.22%，T等位基因频率为27.78%。

2.1 不同冠心病共患病的老年精神分裂症患者MTHFR 基因多态性比较 各组等位基因频率比较差异无统计学意义，见表1。

表1 不同冠心病共患病的老年精神分裂症患者MTHFR基因多态性比较Table 1 Comparison of MTHFR gene polymorphisms in elderly schizophrenia patients with different coronary heart disease comorbidities

2.2 不同冠心病共患病的老年精神分裂症患者一般资料比较 ①精神分裂症且拟诊冠心病者中女性的比例高于未合并冠心病者；②精神分裂症且拟诊冠心病者在“单药治疗”比例上明显低于其他两组；③精神分裂症且拟诊冠心病者在“双药联合治疗”和“三药联合治疗”的比例上明显高于未合并冠心病者；④精神分裂症且拟诊冠心病者中使用氯氮平的比例明显高于其他两组；⑤各组年龄、未用药治疗者比例、奥氮平治疗者比例、喹硫平治疗者比例、阿立哌唑治疗者比例、利培酮治疗者比例比较差异无统计学意义，见表2。

表2 不同冠心病共患病的老年精神分裂症患者一般资料比较Table 2 Comparison of general data of elderly patients with schizophrenia with different coronary heart disease comorbidities

2.3 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂症患者一般资料比较 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂症患者性别、年龄及抗精神病药物治疗方案比较差异无统计学意义，见表3。

表3 不同MTHFR基因型的老年精神分裂症患者一般资料比较Table 3 Comparison of general data of elderly schizophrenia patients with different MTHFR genotypes

2.4 不同MTHFR 基因型老年精神分裂症患者共患冠心病发生率比较 不同MTHFR 基因型的老年精神分裂症患者的冠心病发病率比较差异无统计学意义，见表4。

表4 不同MTHFR基因型老年精神分裂症患者共患冠心病发生率比较Table 4 Comparison of the incidence of coronary heart disease in elderly schizophrenia patients with different MTHFR genotypes

3 讨论

精准护理，是精准医疗的一种体现，精准医疗，即是一种将个人基因、环境与生活习惯差异考虑在内的疾病预防与处置的新兴方法，由美国于2015年提出，其内涵是指通过分析基因和基因谱，发现疾病的危险因素，在适当的时间针对合适的患者进行正确的治疗[1-2]。近年，中国亦提出了切合自身方向的精准医学计划，我国的“精准医学”并非美国“精准医疗”的简单跟随，主要体现于我国“精准”的基础不局限于基因组学，且“精准”的目的亦不局限于治疗[9]。

MTHFR 是叶酸代谢的一个关键酶，在维持人体同型半胱氨酸（Hcy）处于正常水平中发挥重要作用。1995年Frosst等[4]发现可根据MTHFR 基因在677 位是否发生碱基C 突变成碱基T及其突变数量将其分为CC、CT和TT三种基因型，并证实碱基T突变与人群罹患冠心病密切相关。然而，①虽然大量研究证实MTHFR 基因多态性与冠心病发病率存在相关性，但其研究对象均为一般人群；②虽然未有明确证据表明MTHFR基因多态性与精神分裂症易感性有关，但研究证实MTHFR 基因多态性与精神分裂症患者的认知障碍显著相关[5]；③虽然有研究表明精神分裂症患者是冠心病的高危人群[6]，但未有研究指出MTHFR 基因多态性是精神分裂症患者共患冠心病的独立危险因素。

参考冠心病的发病规律[10]，本研究结果显示，老年精神分裂症患者共患冠心病可能与MTHFR基因多态性无关，但精神分裂症且拟诊冠心病者在“单药治疗”比例上明显低于精神分裂症未合并冠心病者，且在“双药联合治疗”“三药联合治疗”、“接受氯氮平治疗”的比例上明显高于未合并冠心病者，即表明老年精神分裂症患者共患冠心病可能与抗精神病药物治疗方案有关，与相关研究结论相似[11]。确诊冠心病者多药联用和使用氯氮平的比例并未高于未合并冠心病者，分析其原因与生存偏移和医生鉴于患者存在冠心病而有意识避免使用氯氮平有关。

虽然研究显示精神分裂症合并冠心病可能与MTHFR基因多态性无关，但笔者认为本研究结果仍对精神分裂症患者的精准护理带来深刻的提示。

3.1 在临床护理的角度，精准护理的内涵更多层和多维近年来，有学者提出，虽然目前精准护理的概念还无明确定义，但在精准医学和精准健康理念的指导下，护理人员对患者进行精确表型分析或表型深分析，在适当的时间针对合适的患者进行准确的护理实践[3]。虽然对于一般人群，MTHFR C667T等位点基因中T等位基因可能增加冠心病的发生风险[12]，但本研究发现对于老年精神分裂症患者而言，其共患冠心病可能与MTHFR基因多态性无明显相关，充分表明针对一般人群、基于基因测序而提出的精准护理措施并不能简单地用于精神分裂症患者，更深一步的思考，这提示对于精神分裂症患者，对其进行表型划分时除了基于基因测序外，应在细胞免疫治疗、基层编辑等更多的层面，在一般资料、基础疾病、诊治经过等更多的维度对其进行描述，从而提高精准护理的可行性和合理性。

3.2 在护理管理的角度，精准护理的应用应涵括护理质量控制 精准护理日益被重视，近年来，有研究总结了精准护理的应用领域及发展方向，介绍精准护理在症状学、慢病管理、临床决策和用药管理中的应用现状[3]，且另有学者指出，基于精神疾病本身具有复杂性、隐匿性、难预测性的特征，应以“风险评估正确率”“给药操作正确率”“身份识别正确率”“自杀/自伤发生率”“噎食/窒息发生率”等指标作为精神病专科医院护理质量评价及持续质量改进提供依据[13]。本研究中发现老年精神分裂症患者共患冠心病更可能与抗精神病药物治疗方案有关，表明对于服用多种抗精神病药物的精神分裂症患者，尤其是具有绝经后女性、脂质代谢紊乱、吸烟、缺乏锻炼等危险因素的老年精神分裂症患者，其护理质量控制的内容尚应包括针对性的、个体化的对该类患者进行冠心病相关的病情观察、心理干预、饮食干预和运动干预等，提示精准护理的理念可为护理质量控制提供思路和依据，从而有利于提高特定表型或特定人群的护理质量。

3.3 在护理研究的角度，精准护理的本质是一种理念而非一种方法 有学者指出，目前精准护理在疾病的基因谱学方面已有一些研究成果，但是缺乏将研究成果应用于临床实践[3]，推测这可能由于相关护理研究的重点可能更倾向于美国所提出的基于基因测序的“精准医疗”，而非我国所提出的不局限于基因组学的“精准医学”，而事实上，精准医学的本质是“对一种疾病不同状态和过程进行精确分类，最终实现对于疾病和特定患者进行个体化精准治疗”[14]，因此，基因测序只是达到精准护理的其中一种、而非唯一一种途径。本研究结果发现，虽然老年精神分裂症患者共患冠心病与MTHFR 基因多态性无关，但至少证实抗精神病药物治疗方案可能与之有关，在一定程度上为精准护理的实施提供依据，提示“精准护理”的本质是一种通过联合一般资料、临床症状、生化检查、基因测序、免疫组学甚至心理状态等数据而制定个体化护理方案的理念，而非一种仅针对基因测序进行护理研究的方法。

综上所述，本研究发现MTHFR基因多态性可能与老年精神病患者共患冠心病无关，但该类人群的抗精神病药物治疗方案可对精准护理方案的制定有一定的指导意义，并提示精神分裂症患者的精准护理应有自己的方向和道路，其内涵应更为多层和多维、应用应更多元化、本质应是一种理念而非一种方法。当然，本研究存在一定的不足，如目标基因单一（MTHFR 基因多态性）、数据维度稍窄（未纳入血脂谱、抗精神病药物具体剂量等）、数据体量较小等，不利于数据挖掘的进行，从而导致某些潜在信息可能并未被挖掘，未来研究需进一步添加目标基因、拓宽数据维度、增大数据体量，挖掘临床数据中的潜在信息，为精准护理提供更多的线索和依据。