妊娠女性25-羟维生素D水平与妊娠期甲状腺功能减退及TPOAb阳性的相关性

阿孜古丽·阿布都拉，李 辉

新疆医科大学第二附属医院检验科，新疆乌鲁木齐 830000

妊娠期甲状腺功能减退(简称甲减)是妊娠期常见疾病之一。自身免疫异常及自身免疫性甲状腺疾病是妊娠期甲减的主要病因[1]。妊娠期甲减主要包括临床甲减、亚临床甲减(SCH)和低甲状腺素(T4)血症等[2],其发病机制均与妊娠期自身免疫状态密切相关。妊娠期女性甲状腺会发生一系列生理适应性反应，包括功能和形态的改变，若妊娠女性不能适应自身免疫状态的改变，可产生甲状腺球蛋白抗体(TPOAb)，母体产生的TPOAb可导致甲状腺组织弥漫性淋巴细胞浸润，发生慢性淋巴细胞性甲状腺炎，最终导致甲减。25-羟维生素D[25(OH)D]存在于甲状腺细胞中，通过维生素D受体介导免疫作用，参与自身免疫过程，从而对甲状腺功能产生影响。本研究通过分析妊娠期女性25(OH)D与甲状腺各指标间的关系，为临床诊治及预防妊娠期甲状腺疾病提供依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2020年1—9月于本院常规产检的50例孕早期(孕周<14周)、孕中期(14周≤孕周<28周)甲减或TPOAb阳性妊娠女性为病例组，其中孕早期21例，孕中期29例，平均年龄(27.98±3.35)岁，平均孕周(16.16±5.37)周，平均孕次(1.34±0.48)次，平均光照时间(4.36±0.93)h。纳入标准：(1)妊娠<28周女性;(2)年龄20～35岁;(3)符合妊娠期甲减的诊断或TPOAb抗体阳性;(4)既往无甲状腺疾病;(5)近3月内未应用对甲状腺功能有影响的药物;(6)近3月内未应用维生素D补充剂。排除标准：(1)既往有自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮、干燥综合征、风湿性疾病等;(2)妊娠期间有较大外伤、近期严重感染等;(3)合并严重心脏疾病、高血压、糖尿病、肝肾疾病等。另选择同期健康妊娠女性74例为对照组，其中孕早期37例，孕中期37例，平均年龄(27.09±2.94)岁，平均孕周(15.62±5.87)周，平均孕次(1.20±0.40)次，平均光照时间(4.55±0.88)h。病例组和对照组一般资料比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究经医院医学伦理委员会审批，所有受试者均签署知情同意书。

1.2方法

1.2.1标本采集与检测 采集妊娠女性空腹8 h以上肘部静脉血5 mL，静止5 min后以4 000 r/min离心10 min，离心后分离血清待检；采用电化学发光免疫分析法(罗氏)进行血清甲状腺功能测定；采用电化学发光免疫分析法(西门子)进行25(OH)D测定。

1.2.2诊断标准 (1)根据《妊娠和产后甲状腺疾病诊治指南(第2版)》[3],病例组可分为临床甲减组、SCH组、低T4血症组，又根据TPOAb检测结果将其分为TPOAb阳性组和TPOAb阴性组。临床甲减：促甲状腺激素(TSH)>5.17 mIU/L,游离甲状腺素(FT4)<12.91 pmol/L；SCH：TSH>5.17 mIU/L,12.91 pmol/L≤FT4≤22.35 pmol/L；低T4血症：0.05 mIU/L≤TSH≤5.17 mIU/L,FT4<13.72 pmol/L；TPOAb>34 IU/mL为阳性。(2)根据2011年美国内分泌会学提出的维生素D营养状况评价标准[4]以及目前公认的营养评价标准，维生素D缺乏：25(OH)D<20 ng/mL；维生素D不足：20 ng/mL≤25(OH)D<30 ng/mL；维生素D充足：25(OH)D≥30 ng/mL。

2 结 果

2.1临床甲减、SCH、低T4血症各组内25(OH)D营养状况比较 临床甲减、SCH、低T4血症各组内25(OH)D营养状况比较，差异均无统计学意义(P>0.05)，均表现为25(OH)D缺乏或不足。见表1。

表1 临床甲减、SCH、低T4血症各组内25(OH)D营养状况比较[n(%)]

2.2病例组和对照组25(OH)D营养状况比较 病例组25(OH)D缺乏率高于对照组，差异有统计学有意义(P<0.05)。见表2。

表2 病例组和对照组25(OH)D营养状况比较[n(%)]

2.3不同TPOAb组间25(OH)D营养状况比较 TPOAb阳性组患者25(OH)D缺乏率明显高于TPOAb阴性组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 病例组不同TPOAb组间25(OH)D营养状况比较[n(%)]

2.4影响TPOAb和TSH的多因素分析 低水平25(OH)D是TSH升高和TPOAb阳性的危险因素(P<0.05)，年龄、孕周、孕次不是TSH、TPOAb的影响因素(P>0.05)。见表4。

表4 影响TPOAb和TSH的多因素分析

2.5病例组25(OH)D与TPOAb、TSH、FT4的相关性分析 Pearson相关分析显示，病例组25(OH)D水平与TPOAb、TSH呈负相关(γ=-0.385、-0.389，P<0.05)，与FT4呈正相关(γ=0.506，P<0.05)。见图1。

注：A、B、C分别为25(OH)D与TPOAb、TSH、FT4间关系散点图。

3 讨 论

近年来，研究者对维生素D的“非降钙”作用给予了更多关注。一些观察性研究和Meta分析表明，维生素D的循环水平与许多常见疾病之间存在关联，例如慢性疾病、癌症和自身免疫性疾病。免疫细胞如B细胞、T细胞和抗原呈递细胞能够合成具有免疫调节特性的维生素D活性代谢产物[5]。研究显示，维生素D主要通过其受体介导免疫作用，维生素D受体(VDR)存在于许多人类免疫细胞上，并以此方式调节免疫细胞的活性，从而触发先天性和适应性免疫反应[6]。到目前为止，已经在自身免疫性甲状腺疾病中发现4种单核苷酸多态性VDR，包括rs2228570(FokI)，rs1544410(BsmI)、rs7975232(ApaI)和rs731236(TaqI)，且发现rs1544410(BsmI)或rs7975232(ApaI)VDR多态性与甲状腺功能之间存在弱关联[7]。其主要机制可能是通过抑制核因子活化B细胞κ轻链增强子信号通路以下调Th1型细胞因子、上调Th2型细胞因子进而降低Th1/Th2比值,还可能是通过抑制MCP-1/CCR2信号轴,最终缓解甲状腺炎,改善甲状腺功能,抑制甲状腺抗体生成,保护甲状腺[8]。这些发现得到了VDR基因多态性与甲状腺自身免疫性疾病发病机制之间的相关性的支持。

妊娠期甲状腺疾病因其对妊娠结局及胎儿生长发育的影响而受到关注。妊娠期因生理变化较大，甲状腺细胞会产生一系列适应性免疫反应。TPOAb是反映甲状腺免疫损伤的敏感标志物，也是引起妊娠期SCH最常见的因素。妊娠女性在妊娠期TPOAb阳性率较高，加上其自身免疫力低下，甲状腺功能正常的妊娠女性有可能进展为SCH，若未能及时干预可演变为临床甲减[9]。有研究表明，孕早期TPOAb阳性的妊娠女性在孕晚期甲状腺激素出现异常的概率高达20.8%，明显高于TPOAb阴性的妊娠女性[10]。维生素D与VDR结合，能调节先天性和适应性的免疫反应，低水平的维生素D已被确定为各种自身免疫性疾病的危险因素。诸多研究显示，低水平维生素D与TPOAb水平升高有关[11-14]。在一项纳入20个病例的Meta分析中[15]，自身免疫性甲状腺疾病患者25(OH)D水平低于对照组。KIM[16]研究发现，维生素D缺乏与自身免疫性甲状腺疾病有关，尤其是甲减。本研究中病例组25(OH)D缺乏率高于对照组，TPOAb阳性组25(OH)D缺乏率明显高于TPOAb阴性组，病例组25(OH)D与TPOAb、TSH呈负相关，均与上述报道一致。维生素D的这种免疫作用很可能会加速单纯TPOAb阳性演变为SCH、临床甲减的过程。

研究显示，妊娠期SCH可能与早产、妊娠期贫血、胎儿窘迫、妊娠期糖尿病等有关,SCH合并TPOAb阳性可能与妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病等妊娠期疾病有关[17-20]。SCH合并TPOAb阳性或单纯TPOAb阳性也可能会影响子代神经智力与运动发育[21]。TRIGGIANESE等[22]的一项研究显示，妊娠期补充维生素D可能有利于改善妊娠结局。本研究结果显示，低水平25(OH)D是TPOAb阳性的危险因素，低水平的25(OH)D可能会加重妊娠期甲状腺组织的损伤。随着社会的发展，人们的生活习惯、饮食结构发生改变，虽然很多妊娠女性自备孕就开始补充复合维生素，但是妊娠女性TPOAb阳性率仍高，大部分妊娠女性25(OH)D水平仍为缺乏，这可能与妊娠女性日常户外活动时间不足，或者防晒过度引起，因此全社会应该提倡补充维生素D。孕早期胎儿甲状腺功能尚未建立，脑组织发育完全依赖母体甲状腺激素，因此在孕早期对妊娠女性的甲状腺功能进行监测非常有必要。由于甲状腺激素在妊娠前3个月尤为重要，因此本研究主要纳入了孕早期的甲状腺功能异常妊娠女性，作为参考也纳入了孕中期的甲减或者单纯TPOAb阳性妊娠女性。

VDR代表一种维生素D类似物和模拟物的天然调节靶点，可以减轻或者治愈人类疾病。在成千上万种维生素D类似物和模拟物中，只有少数已成为药物，其中大多数表现为对其相应疾病具有有限的疗效。分离出的大多数维生素D类似物的天然钙生成活性对大多数临床适应证有潜在的益处[23]。综上所述，低水平25(OH)D合并TPOAb阳性的妊娠女性应更加警惕妊娠期甲减的发生，建议及时补充维生素D，避免不良妊娠结局。虽然已证实维生素D缺乏与甲状腺TPOAb阳性有关，但是预防或治疗自身免疫性疾病所需的最佳血清25(OH)D水平仍有争议，还需要大量基础研究进一步明确。