支气管扩张症表型的研究进展

王世雄(综述)，张昊川，黄 河(审校)

(广东省深圳市第二人民医院呼吸与危重症医学科，广东 深圳518000)

支气管扩张症是一种由多种病因引起的支气管病理性和不可逆性的扩张，患者常有持续慢性细菌定植、气道阻塞、炎症以及进行性组织破坏等恶性循环，最终可能会导致肺功能不同程度的下降，从而使患者的生命质量降低，甚至致死。支气管扩张症是一种常见但长期被忽视的气道炎症性疾病，人们对其关注度远不及慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)和支气管哮喘，在发展中国家更甚。随着医疗水平的快速发展(主要为高分辨CT的普及)，世界范围内支气管扩张症的发生率及患病率不断上升[1]，近些年社会对于支气管扩张症的关注度也随之升高，而我国对于支气管扩张症方面的报道较少，甚至目前尚无完整的关于支气管扩张症的流行病学资料，目前支气管扩张症的治疗主要基于专家意见[2-3]或与其症状相似的其他慢性气道疾病推断而来，支气管扩张症具有较大的异质性，这种差异性使支气管扩张症展现出不同的表型，而这些不同表型对于支气管扩张症患者的个体化治疗有重要指导意义。

1 支气管扩张症的病因学

支气管扩张症的病因分类标准不一，国外Anwar等[4]对支气管扩张症患者189例进行一项病因分类研究，其中57%的病例确定了病因，包括非感染后支气管扩张症(33%)、感染后支气管扩张症(post-infectious bronchiectasis,PIB)(24%)、和特发性支气管扩张症(43%)。其研究显示，PIB的患者发病年龄小于其他两组。Lonni等[5]通过统计也得出相似结论，支气管扩张症病因与疾病严重程度、预后没有明显的相关性。但Buscot等[6]回顾性分析311例支气管扩张症患者的病因，结果表明COPD相关支气管扩张症主要发生在老年男性，且与吸烟有明显相关性，其肺功能指标最低，铜绿假单胞菌感染率最高；特发性支气管扩张症主要为非吸烟的女性患者，且肺功能较好、铜绿假单胞菌感染较少；PIB患者表现特征介于COPD相关支气管扩张症与特发性支气管扩张症之间，提示病因可能为COPD相关支气管扩张症与疾病严重程度和预后有关。欧洲呼吸学会为了解支气管扩张症流行病学特点，建立一个欧洲为主、多中心支气管扩张症研究合作机构；该机构纳入研究的支气管扩张症患者58%为女性，其最常见的病因是特发性支气管扩张症(39%)，其次是PIB(27%)[7]。此外，在印度和美国的报道显示印度支气管扩张症患者63%为男性，最常见病因是结核感染后支气管扩张症；美国支气管扩张症患者平均年龄与欧洲队列相似，但女性占多数，且有63%的患者有非结核分枝杆菌(nontuberculous mycobacteria,NTM)感染史[8-9]。国内学者报道中国广州支气管扩张症病因主要为特发性支气管扩张症和PIB，患病人群与欧洲具有相似性别比(女性占62%)，但年龄更加年轻[10]。研究表明，感染后支气管扩张症仍是全球当前的主要病因，亚洲人患结核后的支气管扩张症较欧洲更为常见，同时也表明结核病仍是亚洲人支气管扩张症的重要危险因素[11]。因此，由于地域、人群分布等不同，世界范围内的支气管扩张症患者流行病学特点差异有统计学意义。以此推测，支气管扩张症不同病因学表型可能与地域、人群、经济发展等有较大的相关性。目前，支气管扩张症治疗主要集中在清除痰液和合理使用抗菌素。因此进行系统的病因检查可以减少特发性支气管扩张症的比例[12]，但由于受到人群(种族)及调查方法局限等综合因素，这种基于病因的支气管扩张症临床表型推测尚不能适用于世界范围，但就目前研究结果显示，对于某一特定人群，通过病因了解支气管扩张症的特点具有重要临床价值，对治疗有意义。

2 支气管扩张症的微生物学

微生物学的检出是支气管扩张症表型的一个最主要特征。痰液或支气管肺泡灌洗液的涂片、培养及其他相关检查结果提示革兰阴性杆菌是支气管扩张症患者最常见感染病原。Finch等[13]研究表明在支气管扩张症患者中铜绿假单胞菌定植、感染更为普遍，占研究队列中25%～58%。且与其他细菌相比，铜绿假单胞菌定植或感染对支气管扩张症患者的各个方面(肺功能、加重频率、生活质量等)均有不利影响。更为重要的是，其死亡风险大大增加。临床研究提示铜绿假单胞菌感染的支气管扩张症患者存在更为严重的全身炎症反应，并可在血清中观察到持续性、高浓度白细胞介素17a(interleukin-17a, IL-17a)[14-15]。在一项以铜绿假单胞菌感染支气管扩张症小鼠为模型的基础试验也报道了相似结果[16]。辅助性T 细胞17(T helper cell 17, Th17)细胞分泌IL-17a参与支气管扩张症的炎症过程已得到共识，表明Th17细胞调节失衡可能是支气管扩张症发生的重要机制。因而，IL-17a在未来可作为调节支气管扩张症炎症的一种靶向治疗方法。鉴于铜绿假单胞菌对支气管扩张症患者各个方面的重大影响，其已被作为影响该病预后和严重程度的重要危险因素。因此，铜绿假单胞菌的筛查对于支气管扩张症患者尤为重要。在南方潮湿地区，曲霉菌(简称曲菌)可作为支气管扩张症的另一种特征表型，但痰检或培养单独发现曲菌的情况很少，大多伴随其他细菌被分离出来。国外学者研究显示，曲菌可能诱发支气管扩张症或直接导致支气管扩张症的发生[17]。另有研究表明曲菌感染可使特发性支气管扩张症出现严重并发症，并使其更加复杂化[18]。曲菌还与其他常见气道疾病(哮喘和COPD)的发生、发展具有相关性[19]，基于目前被广泛认可的支气管扩张症病理生理学模型[20]，支气管扩张症患者易合并曲菌定植或感染的机制可能如下，气道黏膜纤毛清除系统受损可能增加曲菌感染风险，并会促进定植的曲菌转变为持续慢性感染，可发生为慢性肺曲菌病(chronic pulmonary aspergillosis,CPA)或侵袭性肺曲菌病(invasive pulmonary aspergillosis,IPA)。曲菌相关性抗原的持续存在，并通过长时间与Th2免疫细胞接触而促进过敏反应，从而发生过敏性支气管肺曲菌病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis,ABPA)[21]。另曲菌产生的蛋白酶[22]可通过水解黏蛋白导致黏液合成与分泌异常，最终导致支气管扩张症进展。以上机制在支气管扩张症合并曲霉相关性肺疾病表型中发挥重要作用，但仍然缺乏具体描述及证实。同时其他疾病导致支气管结构方面改变也易合并曲菌定植或感染[23]。例如肺结核，可以明显通过实质破坏和空洞形成促进曲菌的发展。综上所述，这些相关报道研究提示曲菌可以使任何病因的支气管扩张症过程复杂化，尤其是囊性纤维化(cystic fibrosis,CF)后支气管扩张症患者，更易感染曲菌，主要表现为ABPA[24]。但是，由于支气管扩张症和曲菌相关研究不足且相对罕见，目前尚不清楚这些因素间是否反映因果关系(曲菌导致支气管扩张症)或共存关联(在严重支气管扩张症患者中曲霉相关综合征更为常见)。总之，支气管扩张症患者的临床特征主要是由不同的微生物引起的，因此检测微生物的种类从而开发应用合理的靶向抗菌素治疗非常重要。此外，靶向治疗(上述提到的IL-17a)以及铜绿假单胞菌疫苗很大希望成为支气管扩张症的治疗策略。

3 支气管扩张症的影像学

支气管扩张症的影像学表现与疾病的发生、病因以及预后密切相关.其在影像学上主要表现为3种类型：①柱状支气管扩张；②囊状支气管扩张；③静脉曲张型支气管扩张。改良Reiff分[25]主要通过支气管扩张症影像学类型来评估支气管扩张症的严重程度，其评分越低，提示铜绿感染定植的风险越大。另外支气管扩张症在影像学上同时表现出相较大的放射学异质性。最常见是下叶支气管扩张，这也是特发性支气管扩张症的主要特征，但也可能与COPD、感染或误吸有关；中叶支气管扩张通常与NTM感染相关；上叶支气管扩张提示CF可能性较大。因此，对于上叶支气管扩张患者应筛查是否合并有CF。而中心性支气管扩张较为罕见，通常是ABPA或气管、支气管扩张症(Mounier-Kuhnsyndrome)的表现。Devarj等[26]通过高分辨CT测量发现肺动脉宽度是支气管扩张症风险的一个强预测因子，并且独立于其他危险因素。尽管上述指标均在一定程度上反映了疾病的严重程度，但依靠单一指标进行评估并不完善，无法全面准确评估支气管扩张症的结构破坏、疾病活动度和临床症状。此时需要综合因素评价，目前被广泛使用的是FACED评分和支气管扩张严重度指数(bronchiectasis severity index,BSI)评分[27-28]，前者主要通过年龄、肺功能、铜绿假单胞菌定植、影像学、mMRC量表综合评估，后者增加了“BMI、前两年住院次数、上一年加重次数，除铜绿外其他微生物定植”4个变量，其余变量与前者大致相同。FACED评分更为简洁，在预测支气管扩张症患者病死率准确性方面与BSI评分大致相同。后者评分相对复杂，其既可以预测病死率，还能评估患者未来住院次数和急性加重风险。两者没有绝对的好与坏，且根据具体情况，选择适用的评分才更为准确。

4 支气管扩张症的聚类分析

近年来，还有一种被广泛用于慢性气道疾病的分层分析方法[29]，其最早被应用于COPD等疾病表型分类称为聚类分析法。此类方法同样适用于支气管扩张症患者，但是此方法还未实现统一标准，研究结果也大相径庭。主要通过众多人口统计学、临床表现、微生物学、放射学等方面综合分类。Martínez-García等[30]对468例支气管扩张症患者进行了研究，并描述了四个不同表型，表型1(年轻/中度)：主要表现为体重轻，病情轻(轻度特发性支气管扩张症、轻度遗传或免疫缺陷病因支气管扩张症)的青年女性；表型2(老年人/轻度)：包括患有轻度疾病(轻度特发性和感染后支气管扩张症)老年超重女性；表型3(老年人/严重/急性加重者)：由患有严重疾病，频繁加重和相关COPD且有铜绿假单胞菌感染的老年患者组成；表型4(老年人/严重/非急性加重者)：多数是严重疾病但加重次数较少的老年患者。结果还显示，高病死率发生在表型3(37.4%)和表型4(40.0%)。表型1与表型2具有相似的较低病死率(分别为3.9%与7.1%)，继续分层分析时，显示主要由于呼吸原因导致病死率最高的为表型2。与此同时，在中国一项关于支气管扩张症的聚类分析研究也将其分为4类：表型1为该队列中最年轻的支气管扩张症患者，病情较轻，主要为特发性支气管扩张症；表型2为患者为中年人，多数为感染后支气管扩张，与表型1比较，铜绿假单胞菌感染较高，肺功能相对较差，急性加重期持续时间较长；表型3为包括症状持续时间较短的老年患者，其中多数为特发性支气管扩张症，以重度支气管扩张症为主；表型4为患者年龄最大，病因分布平均，铜绿假单胞杆菌定植约24.4%[31]。随访过程中，表型3的预后最差。此外，一项来自欧洲不同国家的支气管扩张症患者1145例的聚类分析，根据感染和临床特征分为4型：①铜绿假单胞菌感染或定植16.0%；②其他慢性感染占24.0%；③咳痰型(每日痰)：占33.0%；④干性支气管扩张症型27.0%[32]。与其他类群相比，铜绿假单胞菌感染后支气管扩张症患者表现出最严重的炎症，更多的急性加重和住院次数，生活质量与肺功能亦是最差。干性支气管扩张症型相对于其他类型，表现出病情是最轻的。此类分型突出了对支气管扩张症患者进行痰液监测的重要性，并为根除或长期抑制铜绿假单胞菌提供了安全性及有效性的证据。支气管扩张症患者背景、合并症、感染及年龄等不同因素的同时关联将转化为不同的临床表型和预后。因此，聚类分析避免了主观分类的影响，通过分析具有相似临床特征或预后的患者，可以识别相应的临床表型，将来可作为靶向治疗的方法，并可能在一定程度上改变疾病的自然过程。

5 支气管扩张症的治疗及展望

支气管扩张症是一种复杂且异质性较高的疾病，同时也将是一个医学快速发展的领域，越来越受社会关注。抗菌素仍是稳定期及加重期的主要治疗手段，抗菌素的选择基于当地微生物学、病原培养及耐药结果，控制慢性感染可明显减轻支气管扩张症患者炎症反应。有效控制感染的另外两个因素：①抗菌素使用的时间及途径；研究表明延长抗菌素治疗时间可有效改善临床症状，但未指出具体时间[33-34]，现今尚未有足够循证医学支持，但大部分指南推荐治疗时间为14 d；②经典的给药途径局限于口服或者静脉。近年来，吸入性抗生素已广泛用于欧洲CF支气管扩张症患者(且仅限于CF支气管扩张症)，最常用的吸入性抗菌素是黏菌素、庆大霉素和妥布霉素。Haworth等[35]研究显示，安慰剂组病情加重时间与实验组(吸入性黏菌素)比较差异无统计学意义。而另一类吸入抗菌素妥布霉素已进行小范围内的随机试验，结果提示患者可有某些临床益处，但同时也发生支气管痉挛等并发症，且发生率较高[36]，这也是大多吸入性抗菌素的潜在问题。研究表明，大环内酯类药物可将病情加重减少33%～64%，并具有免疫调节作用[37-38]。此外，支气管扩张症患者应接种流感及肺炎球菌疫苗，因为其更易罹患流感或肺炎后并发症的风险，且可能加重病情。对于痰量大的患者，排痰也是非常重要的治疗手段，包括机械及药物排痰，黏液活性药物可有助于病情加重且排痰量大的患者[39]。De Soyza等[40]报道了一种新型抗炎药CXCR-2拮抗剂AZD5069的结果,显示使用该新型抗炎药患者的痰中性粒细胞计数显著减少(降低69%)，而患者的病情及加重次数尚无减轻和减少，且包括肺炎在内的不良反应有所增加，这表明中性粒细胞计数减少可能对某些支气管扩张症患者有害无利。因此，推测若将研发方向从“减少中性粒细胞数量”改变为“调节中性粒细胞功能”，可能会取得进一步的成果。

目前临床表型的研究可为个体化治疗提供循证医学支持，但关于支气管扩张症治疗以及表型指导治疗的数据是有限的，治疗的目标仍是减少病情加重和改善生活质量为主。随着正在进行的临床试验(如多种抗菌素、抗炎药随机对照试验及新药研发等)，支气管扩张症的治疗、预防及管理有望在未来发生重大变化。表型的研究现仍处于起步阶段，其临床意义仍需学者研究，支气管扩张症严重程度和表现形式存在较大的异质性，是否有新的临床表型是未来研究工作的重点之一。因此，应该专注于多中心研究，增大、改良流行病学数据，以确定中国乃至全球的实际支气管扩张症患病率，总结疾病特征，并通过支气管扩张症表型识别出更大可治疗特性和不同预后的人群。新型疗法到来，既是机遇，也是挑战，新疗法可以给支气管扩张症患者带来最大收益，但由于大多潜在新疗法与抗菌素有关，因此抗菌素耐药性的风险需值得进一步关注。综上所述，从实验到真正的临床应用还有很长一段路要走。各表型间存在非常复杂的关联，对支气管扩张症进行分型的标准、不同表型之间的内在联系以及治疗方面可有的具体指导等一系列问题还需要更深、更进一步地探讨。