替吉奥联合顺铂一线治疗晚期食管癌的疗效与安全性评价

尹红英，王明山，赵加胜

（淮安市淮阴医院 肿瘤科，江苏 淮安 223300）

0 引言

食管癌在目前诸多肿瘤死亡病例中位居第6 位[1]，每年全世界约有30 万人因为食管癌而被夺走性命，由于饮食结构，如：维生素A、E、C 缺乏或微量元素锌、锰、铁等缺少和饮食习惯，如：喜欢吃酸菜或其他含有亚硝酸盐腌制类食物、烟酒嗜好等，我国是食管癌高发地区之一，每年大概约有十万人死于该疾病，其中发病年龄平均在40 岁以上，男性多于女性。作为一种常见的消化系统的恶性肿瘤，由于患者在早期没有显著的临床症状，中期部分患者表现出咽干、吞咽疼痛、进食干或硬的食物有异物感，晚期患者吞咽困难会进行性发展，出现半流质食物甚至是水和唾液吞咽也不能完成。故而确诊的时候病情大多已经发展至中晚期，常伴有淋巴结转移现象而错过手术治疗的黄金时机[2]。因此，化疗、放疗成为晚期食管癌患者主要的治疗手段[3]，且大量的临床研究发现，患者的症状在合理的化疗药物组合下能够得到明显的改善[4]。关于两种化疗方案产生的治疗效果，本文进行全方面回顾性研究，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取淮安市淮阴医院在2018 年6 月至2019 年6月期间经临床诊断为食管癌晚期的60 例患者作为研究对象，入选条件：①年龄≥18 岁，不能手术或手术后复发，组织病理学确诊为食管癌；②血常规、血生化、血肝肾功能正常，无化疗禁忌证；③KPS 评分大于60分；预估生存期>3 个月者。随机将研究对象分为2 组，分别是观察组和治疗组，每组30 例患者。治疗组患者中男19 例，女11 例，平均年龄为（45.2±6.5）岁，其中，9 例腺癌，21 例鳞癌；7 例低分化，18 例中分化，5 例高分化；KPS 评分为61～86 分，平均（72.36±5.8）分，化疗方案实施替吉奥联合顺铂。对照组患者中男18 例，女12 例，平均年龄为（44.6±6.8）岁，其中，10 例腺癌，20 例鳞癌；6 例低分化，18 例中分化，6 例高分化；KPS 评分为61～85 分，平均（72.34±6.6）分，实施替吉奥联合多西紫杉醇化疗方案。两组患者在一般资料方面差异均不具有统计学意义（P>0.05），可以作为研究对象来进行观察。本研究是在患者知情并签署知情同意书，并经本院伦理委员会批准的情况下开展。

1.2 方法

（1）化疗方案。治疗患者口服替吉奥（齐鲁制药有限公司生产，国药准字：H20100150）40～60mg/bid，以21d 作为一个疗程，其中，前14d 给予药物治疗，后7d 停药，共2 个疗程。在使用替吉奥1～4d，加用顺铂，按照30mg 每天进行1 次静脉滴注治疗。对照组患者在使用替吉奥的基础上，加用多西紫杉醇（江苏恒瑞医药股份有限公司，国药准字：H20020543），以75mg/m2进行静脉滴注。

（2）观察指标与判断标准。①两组近期治疗效果比较。两组患者在治疗2 个疗程后进行复查CT 进行疗效评估，评估采用RECIST v1.1 版。评估结果分为完全缓解（CR，complete response）、部分缓解（PR，partial response）、疾 病 稳 定（SD，stable disease）及疾病进展（PD，progressive disease）。缓解率（%）=（CR+PR）/总例数×100%，疾病总有效率（%）=（CR+PR+SD）/ 病例总数×100%；②通过记录随访的36 个月内2 组患者的存活情况，比较2 组的生存率；③采用NCICTC v4.0 标准对2 组治疗出现的不良反应进行评估，统计指征包括恶心恶吐、腹泻、蛋白尿、血小板减少等。

1.3 统计学处理

数据分析采用SPSS 21.0 软件，计数资料采用例（%）表示，组间比较采用χ2检验；计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验。

2 结果

2.1 两组近期疗效比较

两组患者治疗2 个疗程后1 周，2 组均无完全缓解病例，2 组患者客观缓解率和疾病总有效率比较，差异有统计学意义（χ2=4.344，P=0.037；χ2=4.593，P=0.032），见表1。

表1 两组近期疗效比较[n（%）]

2.2 两组患者3年生存情况比较

治疗组与对照组的患者生存率在随访的第12、24个月内，差异无统计学意义（P>0.05），但随访36 个月，两组患者的生存率差异有统计学意义（P<0.05），治疗组患者生存率高于对照组患者，见表2。

表2 两组患者3年生存情况比较[n（%）]

3 讨论

食管癌作为一种消化系统疾病中比较常见的恶性肿瘤，在中老年群体中具有较高的发病率[5]。随着生活条件的提高，人们的饮食结构的改变等诸多因素，食管癌的发病率也正呈现出年轻化的趋势。彭仙娥[6]等在研究中发现食管癌的患病风险随着食用含有亚硝胺类食物增加而提高，该类物质对于食管癌具有特异性的诱发作用。其次，烟酒嗜好对于食管癌也是重要的诱发因素，香烟中含有的多种致癌物质可直接作用于人体细胞蛋白质、核酸，造成细胞损伤。而饮酒尤其是长期饮用烈性酒会促进这些致癌物质的吸收；损伤食管黏膜导致癌变。对于食管癌患者改变饮食习惯和饮食结构能够积极的提升化疗药物的治疗效果。在内因方面，食管癌与其他癌症一样存在着多基因改变的情况，有研究指出[7]，食管癌的发生与发展与多种致癌物代谢基因、细胞周期控制基因及DNA 修复基因的遗传变异有关，如癌基因EGFR 过表达和抑癌基因p53-Rb 系统突变及失调。EGFR（表皮生长因子）与肿瘤细胞的血管生成、肿瘤细胞的增殖、转移、侵袭及凋亡等相关，多为学者研究发现在许多实体瘤如直肠癌、食管癌、非小细胞肺癌、头颈部肿瘤等中都存在该基因异常表达的情况。该基因定位于细胞膜上，其所编码的蛋白质是一种跨膜糖蛋白，是表皮生长因子受体家族中的一员，广泛发布于哺乳动物的上皮细胞膜上，与配体结合后激活转变为二聚体，EGFR 二聚后激活其位于细胞内部的多种激酶通路。p53 是一种重要的抑癌基因，其自1979 年被发现后，一直备受学者关注，在所有的恶性肿瘤当中，约50%存在着该基因突变的报道，p53 基因突变后导致其空间构象的改变，失去了其正常的对细胞生长、凋亡和DNA 修复的调控功能。秦艳茹2001 年就p53-Rb 系统与食管癌关系进行了详细的阐述，其指出p53 与Rb 系统有联合作用，其相互协同影响细胞的增生和癌变，当细胞发生一种抑癌系统的功能改变，会进一步影响其他抑癌系统的功能。在肿瘤患者发生变化的情况下，治疗药物更新的步伐显得力不从心。因此，对传统治疗药物进行重新科学组合即变的意义深远。

在20 世界60、70 年代对于食管癌的治疗大多以博来霉素、丝裂霉素或5-氟尿嘧啶进行单药化疗，其治疗效果较差，有效率在15%左右，无完全缓解病例。在80 年代随着顺铂开始应用于食管癌的化疗，其有效率可以提升到21%，截止目前顺铂仍然是食管癌化疗组合中很重要的药物之一，有研究显示其与5-氟尿嘧啶的组合可以进一步将晚期食管癌的化疗有效率提升5%～15%。在20 世纪90 年代初期，研究发现从裸子植物红豆杉的树皮中分离得到的紫杉醇对于晚期食管癌的治疗效果显著，其通过诱导微管蛋白聚合、阻止解聚，实现稳定微管和阻止癌细胞有丝分裂作用，最终抑制癌细胞的增殖。因此，目前在食管癌的治疗方面，常以顺铂、替吉奥、紫杉醇等为主，有学者研究发现，上述3 种药物在其他恶性肿瘤的临床治疗方面取得了较好的效果[8]。针对食管癌，有学者采用了替吉奥联合紫杉醇或顺铂联合紫杉醇的治疗方案，结果发现两种治疗方案在临床效果和不良反应等方面差异无统计学意义。且紫杉醇自身的水溶性差和毒性大的缺点，在一定程度上限制了其在临床中的使用。在这样的背景下，替吉奥联合顺铂的临床治疗效果即变得扑朔迷离。该组合方式对于传统化疗组合效果不佳、耐药性严重或毒性比较大不能耐受等情况下，其临床意义就显得尤为重大。从抗肿瘤角度，顺铂通过与DNA 结合，引起交叉联结，破坏DNA 的功能，同时还能抑制细胞进行有丝分裂，产生类似紫杉醇样作用，实现强大的抗肿瘤作用[9]。但同时顺铂对患者消化道功能影响较大，病人耐受性较差。而替吉奥作为一类氟尿嘧啶抗癌药物，通过抑制胸苷酸合成酶，从而抑制DNA合成，最终实现抗肿瘤的目的。替吉奥还可以抑制消化道黏膜乳清酸磷酸核糖转移酶，降低消化道的不良反应。因此，替吉奥和顺铂的联合相比于替吉奥和紫杉醇的联合，既能够实现DNA 合成的多环节抑制，同时也能够实现细胞有丝分裂的抑制，降低消化道反应，且杨吉帆2017 年研究中发现替吉奥在实体瘤的治疗过程中能够提高血清中p53 含量，在理论上具备了联合的基础。大量的研究也证实，替吉奥、顺铂等联合化疗不会产生交叉耐药问题，因此可以作为联合化疗的基础方案。

为了提高晚期食管癌的临床疗效，减少化疗药物的毒副作用，我院将视线转移到替吉奥、顺铂和多西紫杉醇组合优化中，本文对2 种治疗方案所实现的疗效进行观察比较，分别从近期治疗效果、不良反应、生存率等方面进行评估。研究结果显示，治疗组在客观缓解率和总有效率方面都显著高于对照组，差异有统计学意义（P<0.05）。同时，在不良反应总发生率无明显差异的情况下（P>0.05），治疗组较对照组显著延长了患者的3 年生存率，差异有统计学意义（P<0.05）。

综上所述，针对晚期食管癌患者，采用替吉奥联合顺铂作为一线治疗方案进行治疗，在安全性和疗效方面具有可行性，值得临床推广与应用。