透明质酸在医药领域中的应用

①在给药体系中应用

2005对药物释放影响

不同相对分子质量玻璃酸钠对药物释放影响的研究 李琦 王凤山 凌沛学 张天民

摘要：目的：研究不同相对分子质量的玻璃酸钠对药物释放的影响。方法：配制合不同相对分子质量的玻璃酸钠，黏度相同的药液，采用改良的Franz扩散池，测定药物的渗透速率。结果：黏度相同的药液，渗透速率无明显差别。结论：以玻璃酸钠（SH）为媒介的药物溶液的释放速率主要与黏度有关。

结论：SH作为药物媒介，具有良好的生物相容性，能增加药物溶液的黏度，延长在用药部位的存留时间。在溶液中，线性的SH分子形成随机的线团状，达到一定浓度后，分子线团间相互穿透、缠绕，形成连续、柔韧的网状结构，能够延缓分散在其中的药物分子的释放。由于相同浓度的SH溶液，其黏度随着Mr的增加而增加，为避免黏度差异对药物释放的影响，本实验通过配制以不同Mr的SH为媒介的相同黏度的药物溶液，比较不同Mr的SH对药物释放的影响是否具有差异。结果表明，相同黏度的药液释放速率相近，而与SH的Mr关系不大。因此，我们认为以SH为媒介的相同浓度的药物溶液，药物释放速率主要与溶液黏度有关。

文献来源：李琦，王凤山，凌沛学，张天民.不同相对分子质量玻璃酸钠对药物释放影响的研究[J].食品与药品，2005，7

（8A）：35-37.

2019年 經皮给药系统的制备及应用

含有透明质酸的经皮给药系统的制备及应用研究 谢婕思 马栋

摘要：经皮给药是使药物通过皮肤进入体循环，其给药方式存在着许多优势，是口服给药和注射给药的潜在替换方式。近年来，针对其优势而设计开发的经皮给药系统逐渐引起人们的关注，但是该给药方式中药物的渗透效果不佳限制了其应用。最近已有研究表明透明质酸（HA）有望作为药物经皮递送的载体。基于此，本文针对透明质酸的结构性能，一方面通过与脂质体复合形成一种新型的经皮递送系统;另一方面，采用偶联的方式制备透明质酸前药，将5-氨基酮戊酸递送至表皮层，用于皮肤鳞癌的光动力治疗。具体的研究内容主要分为以下两个方面：

1.合有透明质酸的醇脂质体作为潜在的经皮药物递送载体的研究

这项工作表明了合有透明质酸的醇脂质体有望成为一种快速、高效、安全和自我给药的经皮给药系统。

2.透明质酸接枝5-氨基酮戊酸的经皮药物制剂用于皮肤鳞癌光动力治疗的研究

这项研究工作表明HA-ALA不仅能够提高ALA通过皮肤表面渗透进入皮下的累积且不影响其光动力治疗的效果，因此有望成为皮肤鳞癌光动力治疗的有效前药。

文献来源：谢婕思.含有透明质酸的经皮给药系统的制备及应用研究[D].广州：暨南大学，2019.

②在关节疾病中应用

1996年 对兔膝关节退行性改变的改善作用

玻璃酸钠对关节腔内注入木瓜蛋白酶所致兔膝关节退行性改变的改善作用 凌沛学 苏淮 贺艳丽 王韶进 白若琬 张天民

摘要：采用在兔膝关节内注入木瓜蛋白酶造成的膝关节退行性改变模型，考察关节腔内长期多次注射玻璃酸钠对这种退行性改变的抑制和改善作用。结果表明：玻璃酸钠对已造成退行性改变的关节软骨有减轻和改善其病变程度的作用。

结论：关节腔内补充高分子SH可防止或减轻对于病变条件下的软骨的推行性改变的机制尚不十分清楚。可认为与下列因素有关：（1）注入关节内的SH可在关节表面粘附，重新形成“亮板”样结构，发挥屏障作用，控制进出软骨基质的物质，防止软骨基质中粘多糖的进一步脱失，阻止血浆酶类对软骨的作用;（2）SH粘附于关节囊内表面，降低其通透性，使渗出减少;（3）SH发挥润滑作用，防止关节软骨的磨损;（4）SH与已释放进入滑液中的糖蛋白降解物结合，阻止该物质参与炎症过程，部分SH还可以某种形式进入软骨基质内与糖蛋白结合形成聚合体，有利于软骨损伤的修复。

文献来源：凌沛学，苏淮，贺艳丽，等.玻璃酸钠对关节腔内注入木瓜蛋白酶所致免膝关节退行性改变的改善作用[J].中国生化药物杂志，1996，17（6）：242-246

2002年 治疗膝骨关节炎

透明质酸联合托美汀治疗膝骨关节炎的临床评价

Shaojinwang，PeixueLing，YanliHe，Tianminzhang

摘要：膝关节骨关节炎（OA）的治疗旨在缓解症状。非甾体抗炎药（NSAIDs）由于其双重镇痛和抗炎作用而发挥重要作用。用药治疗中的副作用是许多患者的主要问题，导致治疗停止。局部应用非甾体抗炎药可以通过直接向受影响部位提供低剂量来避免这些影响。大量临床报道证明高分子量透明质酸钠（HA）溶液关节腔内注射治疗膝骨关节炎有效。

文献来源：Shaojinwang，PeixueLing，YanliHe，TianminZhang.Clinical Evation of HyaluronicAcid Combined withTolmetin in theTreatment of Osteoarthritis of the Knee[J].Hvaluronan，20022（2）：397-400.

治疗兔膝骨关节炎关节腔注射玻璃酸钠治疗兔膝骨关节炎的研究 张丽娜 凌沛学 娄红祥

摘要：目的：研究玻璃酸钠治疗骨关节炎的疗效和机制。方法：新西兰白兔8只，左右膝关节腔内各注射0.4%木瓜酶溶液0.3mL，随机分为2组。自造模7d后开始给药，每周1次，共5周。结果：玻璃酸钠组疗效明显优于生理盐水组。关节腔注射玻璃酸钠能够明显促进滑膜、软骨细胞增生，促进滑膜中血管增生，降低软骨破坏和滑膜纤维增生，同时抑制肿瘤坏死因子-α的释放，促进白介素-6的分泌，有利于改善骨关节炎症状。结论：关节腔注射玻璃酸钠是一种安全、方便、行之有效的治疗骨关节炎的方法。

文献来源：张丽娜，凌沛学，娄红祥.关节腔注射玻璃酸钠治疗兔膝骨关节炎的研究[J].中国生化药物杂志，2007，28（6）：291-394.

2011年 改善滑膜和软骨退化

透明质酸与硫酸软骨素和透明质酸联合使用可同样改善患有骨关节炎的滑膜和软骨的退化

Lei Chen，Peixue Ling，Yan Jin，Tianmin Zhang

摘要：本研究的目的是比较硫酸软骨素（CS）-透明质酸（HA）（CS-HA）注射液和HA注射液在骨关节炎实验模型中的软骨保护作用。在兔体内诱导骨关节炎后，28只兔被随机分为四组：对照组、“HA”组、“CS”组和“CS-HA”组。了天后，对照组、“HA”组、“CS”组和“CS-HA”组家兔分别在膝关节注射生理盐水、HA、CS或CS-HA。所有动物每周治疗一次。连续治疗5周，进行组织学和生化评价。组织学观察表明，CS-HA注射治疗对骨关节炎具有软骨保护作用。

文献来源：Lei Chen，Peixue Ling，Yan Jin，Tianmin Zhang.Hyaluronic acid in combination with chondroitin sulfate and hyaluronic acid improved the degeneration of synovium and cartilage equally in rabbits with osteoarthritis[J].Drug Discoveries & Therapeutics，2011，5（4）：190-194.

③在烧烫伤方面应用

2001年 烫伤治疗作用

玻璃酸钠散剂对大鼠烫伤治疗作用的实验研究 员象敏 王凤山 凌沛学 程艳娜 杨晓红

摘要：目的：研究玻璃酸钠散剂（SHP）对大鼠烫伤的治疗作用。方法：将大鼠随机分为实验组（SHP组）、阳性对照组（湿润烧伤膏组）和阴性对照组（空白对照组）。造成大鼠深Ⅱ°烫伤及浅Ⅱ°烫伤模型后，分别涂布给药，单笼饲养。观察第了天、第15天的创面结痂面积和脱痂愈合时间。结果：实验组在第15天的创面结痂面积变小、脱痂愈合时间短，与阴性对照组相比差异有显著性意义（P<0.01）;脱痂后的大鼠皮肤病理学检查结果表明，实验组愈合效果好于阴性对照组，与阳性对照组相当。结论：SHP是一种有效治疗烧烫伤的新型制剂。

结论：烧伤后皮肤的屏障功能被破坏，体内的水分、电解质、蛋白质和热量可经烧伤创面损失，微生物可经烧伤创面侵入引起局部或全身感染。因此，重建或恢复皮肤屏障功能是烧伤治疗的最终目标。SHP既避免了油状软膏剂透气性差，易引起组织水肿的缺点，又克服了人工皮肤膜剂生产工艺复杂、使用不方便等缺点。本实验证实，SHP具有良好的治疗烧烫伤作用。它能够均匀黏附在烧烫伤皮肤表面形成一层疏松隔离层，透气性好，可吸收创面渗出液，能有效地保护、封闭创面，结痂面积较小，具有抑制瘢痕组织生成及加速烧烫伤创面愈合的功能。

文献来源：员象敏，王凤山，凌沛学，等.玻璃酸钠散剂对大鼠烫伤治疗作用的实验研究[J].中国药学杂志，2001，37（5）：346-348

④在眼科中应用

1993年 维持前房作用

玻璃酸钠维持前房作用的实验观察 于秀敏 候丽君 凌沛学

摘要：玻璃酸钠（SH）注射液为眼科“黏性手术”的必备辅助剂。為了观察其维持前房作用，我们用中美山东福瑞达制药有限公司提供的SH制剂（批号890705）进行对兔眼前房深度维持作用的实验。

1.试验方法：术前在裂缝灯下观测实验兔双眼的前房深度，以戊巴比妥钠（30mg/kg）耳静脉注射全麻，双眼滴1%地卡因2～3次作表面麻醉，然后局部滴2%红汞，用生理盐水冲洗结膜囊，以0.75%碘酒消毒。开脸，于额上方角巩膜缘处作1/4切口。切透后见房水流出，前房消失。于右眼前房注入1%SH制剂0.2～0.mlL，称SH组;左眼前房注入生理盐水0.2～0.3mL作对照，称NS组，注毕，即刻观察两组兔眼前房形成情况，并测量其前房深度。

2.结果与讨论：SH组在注入玻璃酸钠后，右眼立即形成前房，可见一凝胶状液体将角膜顶起，并均匀分布于角膜内皮上并保护之，其前房深度见附表。NS组当生理盐水注入左眼前房后，立即随创口外溢，无一眼有前房形成。

文献来源：于秀敏，候丽君，凌沛学.玻璃酸钠维持前房作用的实验观察[J].山东医药，1993，33（9）：61.

2004年 眼干燥症药物治疗

眼干燥症药物治疗的研究进展 荣晓花 凌沛学 王凤山 张天民

摘要：目的：综述眼干燥症药物治疗的研究进展。方法：依据近年来国内外相关文献进行分析、整理和归纳。结果与结论：目前眼干燥症的药物治疗主要是泪液替代治疗和针对病因的药物治疗。治疗眼干燥症的药物开发前景广阔，尤其是不合毒性防腐剂的人工泪液以及免疫调节和抑制炎症的药物将是今后眼干燥症治疗的主要方向。

文献来源：荣晓花，凌沛学，王凤山，等眼干燥症药物治疗的研究进展[J].2004，39（3）：161-163.

2006年 降低滴限剂中防腐剂不良反应的作用

玻璃酸钠降低滴眼剂中防腐剂不良反应的作用 凌沛学 张天民

摘要：防腐剂在滴眼剂中应用广泛。已有很多研究显示长期应用合防腐剂的滴眼剂会对角膜结膜上皮细胞产生不良反应。活性氧的产生是加防腐剂的滴眼剂诱导细胞凋亡的最根本机制。玻璃酸钠具有抗氧化、保湿、润滑、促修复等作用，可有效降低滴眼剂中防腐剂的不良反应。本文主要对防腐剂的不良反应机制及玻璃酸钠如何降低其不良反应进行综述。

1.防腐剂的不良反应

2.防腐剂对眼表损伤的作用机制

3.SH降低防腐剂产生的不良反应

3.1 SH的抗氧化作用

体内及体外研究均表明：SH通过与自由基的反应，在体内可成为消除自由基的清道夫。SH可保护细胞免受自由基的损害。

3.2 SH降低防腐剂不良反应的机制

SH可有效降低滴眼剂中防腐剂带来的毒性作用，是因为防腐剂分子进入SH形成的大分子网状结构区内并且分散在其中，阻隔了防腐剂对角膜和结膜上皮的损害。SH作为眼部药物传递系统的媒介，可以提高滴眼液的生物利用度，减少用药次数，因此可以降低防腐剂的累加效应。SH通过其大分子网状结构的物理屏障作用，及其具有的保湿、润滑、抗氧化、促修复等作用，也可以降低药物本身及防腐剂所带来的不良反应，使眼睛更舒适，从而提高眼局部应用滴眼剂的耐受性。

除SH同时具有以上多种物理和化学特性外，目前还未发现其他物质具有类似的这种综合特性;加入SH的滴眼剂可以有效降低防腐剂的影响，利用SH来降低防腐剂的毒性已经成为一种较合理的选择。

文献来源：凌沛学，张天民玻璃酸钠降低滴眼剂中防腐剂不良反应的作用[J].眼科研宄，2006，24（4）：438-440.

2012年 在角膜裂伤缝合术中的应用

医用透明质酸钠在68例角膜裂伤缝合术中的应用分析 和晓萍

摘要：目的：观察和分析角膜裂伤缝合术中使用医用透明质酸钠的作用及效果。方法：在68例角膜裂伤缝合术中使用医用透明质酸钠，观察其在形成前房、维持眼压、分离虹膜崁顿、保护眼内组织的作用，观察术后并发症的发生。结果：术后54例无虹膜前黏连，瞳孔圆。9例轻度虹膜前黏连，术后视力均有不同程度提高。结论：医用透明质酸钠在角膜裂伤缝合术中有助于形成前房，分离虹膜崁顿，保护眼内组织，维持眼压，有利于角膜裂伤的缝合，防止虹膜前黏连，减少并发症。

文献来源：和晓萍医用透明质酸钠在68例角膜裂伤缝合术中的应用分析[J].2012，4（4）：166

2013年 在真菌性角膜溃疡治疗中的作用透明质酸钠在真菌性角膜溃疡治疗中的作用 范军华 李学喜 汪美华

摘要：目的：回顾性分析透明质酸钠在真菌性角膜溃疡治疗中的效果。方法：2006年6月以来，在我院接受药物治疗的真菌性角膜溃疡患者共178例178眼，其中2006-06/2008-06期间，共81例81眼作为对照组，接受以那他霉素及氟康唑为主的传统抗真菌方案治疗;2008-06/2010-03期间97例97眼作为治疗组，在传统治疗方案基础上加用透明质酸钠治疗。对比分析两种治疗方法的效果。结果：治疗组97例，平均住院时间（14.15±4.23）d，治愈90例，治愈率92.8%，好转5例，占5.2%，无效2例，占2.1%，最终视力>0.3者占51.6%。对照组81例，平均住院时间（17.26±6.23）d，治愈69例，治愈率85.2%，好转了例，占8.6%，无效5例，占6.2%，最终视力>0.3者占39.5%。经统计学分析，两组的平均住院时间、治愈率、有效率及最终视力差异具有统计学意义（P<0.05），治疗组的平均住院时间短于对照组，治愈率及有效率高于对照组，最终视力好于对照组。结论：透明质酸钠可促进真菌性角膜溃疡愈合，提高治愈率，减少角膜瘢痕形成。

文献来源：范军华，李学喜，汪美华.透明质酸钠在真菌性角膜溃疡治疗中的作用[J].国际眼科杂志，2013，13（12）：2501-2403.

2013年 滴限液原料分子量和灭菌条件筛选

0.1%玻璃酸鈉滴眼液原料分子量和灭菌条件的筛选 张青 凌沛学 夏尔宁

摘要：目的：筛选0.1%玻璃酸钠滴眼液原料的分子量和滴眼液灭菌条件。方法：选用高、中、低分子量的玻璃酸钠原料，配制0.1%玻璃酸钠滴眼液，分别在116℃×40 min，116℃×30 min，121℃×15 min的条件下热压灭菌，测定终产品的运动黏度、分子量和分子量分布。结果：在3个灭菌条件下，低分子量组的样品灭菌后运动黏度低于或接近标准下限，高分子量组的样品灭菌后运动黏度高于或接近标准上限，中分子量组的样品灭菌后运动黏度均在标准范围内;相同分子量的样品，运动黏度和分子量下降幅度116℃×40 min条件下最大，12l℃×15 min次之，116℃×30 min与121℃×15min相当。结论：中分子量的玻璃酸钠原料，121℃×15min灭菌条件适合0.1%玻璃酸钠滴眼液的生产。

文献来源：张青，凌沛学，夏尔宁.0.1%玻璃酸钠滴眼液原料分子量和灭菌条件的筛选[J].食品与药品，2013，15（04）：244-246.

⑤在医疗器械中应用

2013年 伤口敷料

用于伤口敷料的磺胺二嗪改性CS HA PEC

Lenuta Profire，D.Pieptu，RalucaPetronela Dumitriu，Oana Dragostin，Comelia Vasile

摘要：目的：介绍磺胺嘧啶/透明质酸聚电解质复合物（PEC）水凝胶增强壳聚糖衍生物抗菌和释放性能的研究结果。材料与方法：PECs由不同分子量的壳聚糖、磺胺嘧啶壳聚糖衍生物和透明质酸钠制备而成。通过FT-IR光谱法评估复杂结构，并通过称重测量跟踪溶胀能力。结果：已经确定壳聚糖衍生物影响PEC特性和溶胀能力。结论：在PEC中加入磺胺嘧啶壳聚糖是一种将壳聚糖的抑菌作用与磺胺嘧啶的抑菌作用相结合以控制伤口治疗中的性质和抗菌活性的新方法。

文献来源：Lenuta Profire，D.Pieptu，RalucaPetronela Dumitriu，Oana Dragostin，Comelia Vasile.SULFADIAZINE MODIFIED CS/HA PEC DESTINED TO WOUND DRESSING[J].2013，117（2）：525-31.

2020年 功能敷料

细菌纤维素-透明质酸-聚赖氨酸复合膜的制备及其用于功能敷料的潜力 方达通 陈琳 洪枫

摘要：为了改善细菌纤维素敷料功能单一的问题，以该纤维素为基材吸附透明质酸，再通过静电自组装聚赖氨酸，以期制备出功能型敷料。主要探讨透明质酸和聚赖氨酸的浓度比例对敷料理化性质的影响，通过红外分析、微观结构观察、含水率和水蒸气透过率等性能表征及抑菌性测定来综合评价。结果表明，该方法能够成功制备出细菌纤维素-透明质酸-聚赖氨酸复合膜。复合膜中透明质酸与聚赖氨酸结合形态以及复合膜的理化性质随着两者浓度增加而改变。透明质酸和聚赖氨酸的起始复合浓度为1mg/mL以上时可获得更好的抑菌性，且1：1的浓度比例能够获得满足实际使用需求的透气性和90%以上抑菌效果的复合膜，在功能敷料领域具有巨大潜力。

结论：通过本研究可知，以1mg/mL为HA和PLL最低复合浓度，能够得到抑菌率为90%的复合膜。当HA的浓度高于PLL时会降低抑菌性，而PLL浓度高于HA时会增加刺激性，因此HA和PLL的浓度比为1：1时最好。以本文中的方法能够简单快速地制备出具有透气性好、抑菌性强的BNC-HA-PLL复合膜。

文献来源：方达通，陈琳，洪枫.细菌纤维素-透明质酸-聚赖氨酸复合膜的制备及其用于功能敷料的潜力[J].纤维素科学与技术，2020，28（3）：10-17.

⑤在预防术后黏连和对组织修复中的应用

1998年 预防外科术后黏连

透明质酸预防外科术后黏连的研究进展 杨晓红 凌沛学 王凤山

摘要：外科术后黏连是临床中的常见现象，可导致严重的并发症，包括肠梗阻、不育症和疼痛等。介绍了黏连的发生机理和两种主要的防黏连方法：调节手术技术和使用防黏连剂，并结合透明质酸的生理功能综述了其在防止术后黏连中的研究进展。

HA防止术后黏连的机理可推测为：（1）将受伤组织与正常浆膜分离，起到空间阻隔作用和润滑作用，减少摩擦;（2）抑制出血和渗出，减少能形成永久黏连骨架的血块数量，抑制纤维蛋白沉着;（3）抑制术后炎症细胞迁移和吞噬作用，促进伤口愈合;（4）刺激浆膜间皮细胞的生长和分化，使创伤浆膜达到生理性修复。

结论：进一步研究不同剂型、分子量、浓度的HA制剂以求最大程度地发挥HA在防止组织黏连方面的作用，必将在医药领域开创巨大的社会和经济效益。

文献来源：杨晓红，凌沛学，王凤山.透明质酸预防外科术后黏连的研究进展[J].1998，19（4）：205-208

2014年 在皮肤创伤修复中的应用

透明質酸在皮肤创伤修复中的应用 金艳 李大伟 祝美华 陈建英

摘要：透明质酸（HA）吸水性强、生物相容性好，在创伤愈合中具有特殊的生物活性，在创伤治疗领域中应用广泛。本文对HA在创伤敷料、皮肤组织工程等创伤修复领域中的应用进展作一综述。

结论：近年，HA在皮肤创伤敷料和组织工程中的应用日益增长。研究表明，HA创伤敷料可为创伤组织提供良好的微环境，促进创伤愈合。HA支架及HA支架接种成纤维细胞、角质形成细胞等种子细胞形成的人工皮肤替代物能有效促进皮肤创面的愈合。可以预见，随着创伤修复领域研究的深入，HA的应用将获得更大发展。

文献来源：金艳，李大伟，祝美华，陈建英.透明质酸在皮肤创伤修复中的应用[J].食品与药品，2014，16（5）：373-376

2011年 在肿瘤方面的应用

透明质酸-紫杉醇偶联物通过透明质酸介导的机制抑制人头颈部鳞状细胞癌的生长

Chad E.Galer，Daisuke Sano，Sukhen C.Ghosh，Jeong H.Hah，Edmund Auzenne，Amirali N.Hamir，Jeffrey N.Myers，Jim Klostergaard

摘要：搭配紫杉醇类的化疗方案可显著改善头颈部鳞状细胞癌（SCCHN）患者的预后。然而，紫杉醇类药物治疗受到毒性、骨髓抑制和周围神经病变的限制。我们提出将紫杉醇与靶向载体分子结合以提高抗肿瘤功效并降低毒性。细胞表面蛋白多糖CD44在大多数SCCHN上表达，我们假设它是通过其天然配体透明质酸（HA）进行靶向治疗的有吸引力的候选者。我们确定了HA-紫杉醇偶联物在原位裸鼠和人SCCHN异种移植模型中减少肿瘤生长并提高存活率的方式。人SCCHN细胞系OSC-19和HN5体外HA-紫杉醇浓度依赖性生长抑制，与游离紫杉醇处理非常相似。游离HA显著阻断了FITC标记的HA-紫杉醇的肿瘤细胞的摄取，这表明了摄取依赖于CD44。HA-紫杉醇以120mg/kg紫杉醇当量每周静脉注射一次，持续三周，远高于紫杉醇最大耐受剂量，在体内原位OSC-19-荧光素酶和HN5异种移植模型中均能够对肿瘤生长具有优异的控制能力。与植入这些异种移植物的小鼠的对照组相比，HA-紫杉醇给药后的小鼠存活时间延长。与用游离紫杉醇治疗的小鼠相比，用HA-紫杉醇治疗的小鼠在肿瘤组织中显示出TUNEL（+）细胞含量增加，同时微血管密度也显著降低。在用HA-紫杉醇治疗的小鼠中未观察到急性组织病理学变化。因此，我们得出结论，HA-紫杉醇通过HA介导的机制有效抑制人类SCCHN异种移植物中的肿瘤生长，并且应考虑将该偶联物用于该疾病的进一步临床前开发。

文献来源：Chad E.Galer，Daisuke Sano，Sukhen C.Ghosh，Jeong H.Hah，Edmund Auzenne，Amirali N.Hamir，Jeffrey N.Myers，Jim Klostergaard.Hyaluronic acid-paclitaxel conjugate inhibits growth of human squamous cell carcinomas of the head and neck via a hyaluronic acid-mediated mechanism[J].Oralogy，20ll，47：1039-1047.