阿帕替尼联合替吉奥方案用于老年晚期胃癌二线化疗的临床疗效

曹自昌（周口东新医院,河南 周口 466001）

胃癌作为消化科疾病中较为常见的恶性肿瘤，胃癌病人和其他类型的肿瘤情况接近，大多数病人在获知自身为胃癌时疾病已经发展至晚期，很难通过手术治疗。大多数情况下，化疗作为肿瘤科医生治疗胃癌晚期病人的首选手段，但有时病人本身的体质不佳且很难耐受长时间的化疗治疗，因此，临床医生选择化疗方式的标准主要以效果好，毒副作用低为首要原则[1]。阿帕替尼作为一种能够抑制肿瘤血管新生的药物，能够让肿瘤因缺血、缺氧、缺乏营养而坏死，以达到抑制肿瘤细胞的增殖目的[2]。替吉奥作为肿瘤科医生常用的抗肿瘤药，其结构类似于五氟尿嘧啶，在抗肿瘤细胞方面具有很高的活性，且其进入人体后不良反应较少[3]。本研究分析阿帕替尼联合替吉奥治疗老年晚期胃癌病人的效果及安全性，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 经我院伦理委员会批准，将2019年12月-2020年12月间我院收治的80例晚期胃癌病人作为本组观察对象，将全部的病人依照随机信封法分成两组，观察组40例病人中男女比例为23∶17，年龄范围在63-78岁之间，平均年龄为（68.95±2.48）岁，临床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例为30∶10；对照组40例病人中男女比例为24∶16，年龄范围在61-78岁之间，平均年龄为（69.12±2.37）岁，临床TNM分期中Ⅲ期和Ⅳ期的比例为29∶11。两组病人一般资料可比（P＞0.05）。纳入标准：①全部病人经组织活检为胃癌；②预计病人入院治疗后的生存期超过6个月；③TNM分期[4]在Ⅲ期及以上的晚期病人；④全部病人对本次试验知情。排除标准：①入院治疗前曾发生消化道出血或具有消化道功能障碍；②过往接受过器官移植；③因自身吸收能力问题无法服用药物治疗；④已发生了脑转移；⑤合并意识障碍；⑥治疗过程中退出本次试验者。

1.2 方法 对照组病人采用替吉奥治疗，第1-14天每天两次口服替吉奥40-60mg/m2，之后休息7天，以21天作为一个治疗周期。研究组病人在对照组基础上加用阿帕替尼，500mg/次，1次/天，餐后30min口服，以21天作为一个治疗周期，共治疗4个周期。

1.3 观察指标 本次试验对病人的近期疗效评价采取实体瘤客观疗效评价标准进行评估。共包括四个部分：完全缓解、部分缓解、稳定、进展；其中进展：病灶的体积增加超过了1/4，有新的病灶改变出现或持续恶化；稳定：病灶的体积减小低于1/2，或病灶的体积增加不超过1/4，无新的病灶改变，且连续时间至少4周；部分缓解：病灶的体积减少了1/2，且连续时间至少4周；完全缓解：病灶的体积减小至无法观察到，无继发症出现，且连续时间至少4周。统计两组病人治疗期间不良反应的发生情况。采集病人治疗前后5mL左右的空腹静脉血，利用ELISA法测定病人血中T、NK细胞具体比例。

1.4 统计学方法 使用SPSS22.0分析数据，采用百分率表示计数资料，后行卡方检验分析数据差异，P＜0.05时有统计学意义。

2 结果

2.1 两组疗效对比 观察组治疗近期临床疗效与对照组相比，差异不显著（P＞0.05），观察组治疗远期临床疗效显著优于对照组（P＜0.05），详见表1。

表1 两组疗效结果比较[n(%)]

2.2 不良反应对比 治疗后两组病人不良反应发生率比较，差异不具有统计学意义（P＞0.05），详见表2。

表2 两组不良反应对比[n(%)]

2.3 两组病人T细胞亚群及NK细胞比较 治疗后两组病人血中T、NK细胞比例均下降明显，和治疗前相比，差异明显（P＜0.05）；观察组病人治疗后血液中的NK以及CD4+T细胞较对照组升高明显，差异显著（P＜0.05），详见表3。

表3 病人T细胞亚群及NK细胞检测结果(±s)

表3 病人T细胞亚群及NK细胞检测结果(±s)

注：与治疗前比较，*P＜0.05；与对照组比较，#P＜0.05。

组别 n 时间 CD4+T/% CD8+T/% NK细胞/%观察组 40 治疗前 46.73±3.84 37.18±3.82 9.34±1.01治疗后 39.92±3.12*# 33.31±3.19*# 8.10±0.78*#对照组 40 治疗前 46.91±4.19 37.31±3.91 9.19±1.22治疗后 36.18±2.94* 28.12±3.12* 6.34±0.79*

3 讨论

胃癌是我国临床常见恶性肿瘤，其发病率高居恶性肿瘤第2位，早期胃癌可毫无症状，少数出现上腹部饱胀不适、隐痛、反酸、嗳气等非特异性的上消化道症状，胃窦癌常出现类似十二指肠溃疡的症状，按慢性胃炎和十二指肠溃疡常规治疗，症状可暂时缓解，易被忽视。若不能及时得到有效治疗，可能会发展为中晚期胃癌。临床中晚期胃癌大多表现出肿瘤细胞浸润至浆膜层，多伴随着淋巴、腹膜扩散，目前对于中晚期胃癌根治主要通过手术，然而超过五成的病人确诊胃癌时肿瘤已经转移至其他部位，无法通过手术进行根治切除，即使部分病人实施切除手术后亦有可能复发。此外，胃癌病人大多无法正常吸收营养物质，体质较差、免疫力低下，手术治疗具有较大风险，因此，晚期胃癌大多以放化疗为主。过往临床上用于化疗的药物包括5-氟尿嘧啶、环磷酰胺、顺铂等对人体毒副作用较强的抗肿瘤药，导致其治疗副作用较大；同时，采用化疗方案进展治疗时，肿瘤细胞多存在诸多耐药情况，临床中常使用两种以上化疗药物联合治疗，具有较高的临床应用价值。替吉奥胶囊中主要包含奥替拉西钾、吉替加氟和美嘧啶氟三种药物，其中5-氟尿嘧啶的前体替加氟进入人体后能转变为5-氟尿嘧啶，来发挥抗肿瘤作用；奥替拉西钾能够对乳清酸磷酸核糖转移酶进行特异性抑制，防止肠道黏膜细胞中的5-氟尿嘧啶因磷酸化造成的毒副反应；吉美嘧啶通过让磷酸化5-氟尿嘧啶高浓度的存在于肿瘤细胞内，提高抗肿瘤效果[5]。有研究结果显示，晚期胃癌病人采用替吉奥联合其他药物化疗方案治疗时可有效延迟病人生存期，并提高生活质量[5]。

靶向血管内皮生长因子（VEGF）及其受体的靶向药物在抑制肿瘤进展的过程中，抑制了肿瘤组织新生血管的生成，肿瘤组织中的血管尤其是新生血管可以为肿瘤组织生长提供营养和氧气，抑制新生血管生成可以直接地减少肿瘤组织的营养供应。VEGF及其受体群是组织中影响血管生成的重要生长因子和受体，VEGF包括ABC三种亚型及胎盘生长因子，其受体也可以分为VEGFR-1、2、3三种类型的酪氨酸激酶受体。VEGF及其受体在多种肿瘤组织中高表达，如胃癌、肝癌等。VEGF与其受体结合后，可以通过促进血管上皮细胞增殖、增加血管内皮通透性、增加血管内皮细胞的迁移等机制来促进肿瘤组织的增殖、侵袭和转移。VEGF相关的靶向药物主要通过直接抑制VEGF活性、阻断VEGF与其受体的结合等方式发挥治疗作用[6]。鉴于VEGF在肿瘤增殖等过程中的重要作用，因此选择VEGF相关的靶向药物引入治疗方案。阿帕替尼是我国自主研发的新一代口服靶向药物，主要的作用靶点为VEGFR-2，同时也能对其他的受体酪氨酸激酶发挥作用，VEGF在与VEGFR-2结合后，激活了下游的丝裂原活化蛋白激酶信号通路从而促进新生血管的生成。阿帕替尼可以阻断VEGF与VEGFR-2的结合，降低丝裂原活化蛋白激酶的激活，从而抑制血管内皮细胞的增殖，其在多种癌症的治疗中可以发挥重要作用。

本组研究结果显示，观察组治疗后远期疗效显著优于对照组，且观察组病人治疗后血液中的NK以及CD4+T细胞较对照组升高明显，差异显著（P＜0.05），结果表明采用阿帕替尼联合替吉奥治疗后可有效提高病人的治疗有效率，改善病人免疫功能。其原因可能是替吉奥是临床上近年来普遍采用具有增效减毒效果的五氟尿嘧啶改良药物，用替吉奥取代五氟尿嘧啶治疗晚期胃癌病人，可有效提高其临床效果，并将不良反应降低；而阿帕替尼为抗肿瘤药物，在晚期胃癌的治疗中较为广泛，其作用机制为通过抑制恶性肿瘤血管新生，中断其营养供应，进而杀死肿瘤细胞，对于正常组织的损伤较小。本组研究显示，两组病人不良反应发生情况并无明显差异，这提示我们阿帕替尼联合替吉奥方案具有较高的安全性。

综上所述，晚期胃癌病人采用阿帕替尼联合替吉奥治疗后，可有效提高近远期临床疗效，不增加病人不良反应发生率，值得临床推广使用。