松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴对湿热下注型肛瘘患者术后创面愈合相关生长因子及肛肠动力学的影响*

2021-11-22罗雯鹏李克亚王真权

中医药导报 2021年4期

罗雯鹏，李克亚，王真权

（湖南中医药大学第二附属医院，湖南长沙 410005）

肛瘘是指肛管周围脓肿破溃后形成的肉芽肿性管道，临床表现以外瘘口流出分泌物为主[1]。手术是临床治疗肛瘘的首选方案，由于患病部位特殊，加之伤口为开放式，创面往往愈合缓慢。因此，肛瘘术后创面的愈合是近年来医学研究的热点。创面修复过程复杂，与生长因子表达水平密切相关。有研究[2]表明，生长因子在炎性细胞趋化，以及促进成纤维细胞、血管内皮细胞增殖与基质的形成中起着重要作用，有利于创面组织的修复。手术属于创伤性操作，会损伤部分肛门肌肉，导致肛管直肠压力降低，对肛门功能造成影响[3]。所以，如何促进创面愈合，加强术后肛门功能的恢复具有重要意义。

中医药在肛瘘术后创面愈合中的作用已得到公认，具有良好的安全性和有效性。肛瘘的形成乃机体湿热余毒下注于下焦，聚于魄门，终致热胜肉腐为脓，日久则脓溃而成漏，因此湿热下注是肛漏的基本病机。松花粉外用具有收敛止血、燥湿敛疮之功效，复方芩柏颗粒用于肛肠术后坐浴，可清热燥湿，行气活血，止血镇痛。本研究采用松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴干预湿热下注型肛瘘术后创面，观察其对创面愈合相关生长因子EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1及肛肠动力学的影响，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准西医诊断标准参照《美国结直肠外科医师学会肛周脓肿、肛瘘和直肠阴道瘘临床诊治指南》[4]；中医诊断标准参照《中医肛肠科常见病诊疗指南》[5]，辨证为湿热下注证：肛周溃口流脓，脓质黏腻，色黄白，局部可有红肿热痛，自溃口按之有条索状物通向肛内；伴食少纳呆，或恶心、呕吐，大便黏腻不爽，小便短赤，渴不欲饮，形体困重；舌红，苔黄腻，脉滑数或弦数。

1.2 纳入标准（1）符合低位单纯性肛瘘诊断标准，中医辨证为湿热下注证；（2）均行肛瘘切扩术；（3）年龄18～60岁；（4）同意治疗方案且签署同意书。

1.3 排除标准（1）肛门形态异常者；（2）合并肛门湿疹、肛裂等其他直肠肛门疾病或行相关手术者；（3）合并对创面愈合有影响的疾病，如糖尿病、甲状腺功能亢进症、肺结核和恶性肿瘤等；（4）合并有严重的心、脑、肝、肾等重大疾病；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）对研究药物过敏。

1.4 研究对象选择2019年7月至2020年7月在湖南中医药大学第二附属医院进行手术且符合上述纳入标准的肛瘘患者78例。按照随机数字表法将患者分为治疗组和对照组，每组39例。该研究获得医院伦理委员会批准（2020-KY-124），患者均签署知情同意书。

1.5 治疗方法两组患者术后均给予常规抗感染治疗，24 h内控制大便，术后第2天开始每日便后坐浴和肛肠专科换药。

1.5.1 治疗组采用复方芩柏颗粒坐浴（药物组成：秦艽，防风，桃仁，当归尾，皂角刺，苍术，黄柏，泽泻，槟榔，熟大黄，规格：6 g/包，湖南中医药大学第二附属医院提供，批准文号：湘药制字Z20080819），将2包药剂倒入盆内并加入1 L开水，每次10～15 min，水温保持在38～40 ℃，坐浴后换药，患者取侧卧位，采用生理盐水清洗创面的坏死组织、分泌物等，再用碘伏棉球消毒，拭干后用2 g松花粉（四川海蓉药业有限公司，批号：19031701）均匀撒于4 cm×3 cm大小的无菌纱条上，填塞切口，无菌敷料外敷，胶布固定，每日换药1次，至创面愈合。换药时注意切口引流情况及创面情况。

1.5.2 对照组采用高锰酸钾（济南康福生制药有限公司，批号：H37022233）配制成1∶5 000溶液坐浴，坐浴方法及创面清理同治疗组，用4 cm×3 cm大小的凡士林填塞切口，无菌敷料外敷，胶布固定，每日换药1次至创面愈合。换药时注意切口引流情况及创面情况。

1.6 观察指标

1.6.1 疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分分别于治疗前（术后1 d）、治疗后14 d进行临床症状评分。参照《中医肛肠科常见疾病诊疗指南》[5]，采用视觉模拟评分法（VAS）评估患者的疼痛程度：0分为无疼痛，10分为剧烈疼痛，分数越高，疼痛越严重。创面渗液及肉芽形态评分按0～3分4级计分。创面渗液评分：0分，无分泌物、表面敷料无浸湿；1分，少量分泌物，渗液未渗透1块纱布；2分，中量分泌物，渗液渗透1块纱布而未渗透2块；3分，大量分泌物，渗液渗透超过2块纱布及以上。肉芽形态评分：0分，基本愈合，肉芽组织生长较好；1分，肉芽红活润泽，生长旺盛；2分，生长良好，呈淡红色颗粒状；3分，无生长，或创面凹陷，色泽晦暗。

1.6.2 创面愈合率及创面愈合时间治疗后7 d、14 d分别测量创面的面积，计算创面愈合率。创面上放置透明方格纸，于创面边缘描写创面大小形状，经计算机扫描后采用Adobe Photoshop 7.0和Image J软件对创面面积进行计算。创面愈合率=[（治疗前面积-治疗后面积）/治疗前面积]×100%。统计两组患者的创面愈合时间：从手术第1天起计算创面完全上皮化所需要的时间。

1.6.3 创面愈合相关生长因子治疗前、治疗后14 d晨起空腹抽取外周静脉血5 mL，离心取血清，采用酶联免疫法（ELISA）检测治疗前、治疗后14 d血清中表皮生长因子（EGF）、血管内皮生长因子（VEGF）、成纤维细胞生长因子（bFGF）和转化生长因子-β1（TGF-β1），试剂盒由江苏菲亚生物有限公司提供（批号：20190705，20190627，20190612，20190618），严格按照试剂盒操作规范进行。

1.6.4 肛肠动力学指标术前、治疗后14 d采用ZGJ-D2型肛肠压力检测仪（上海朗逸医疗器械有限公司）检测两组患者肛肠动力学指标，记录肛管最长收缩时间（ALCT）、肛管最大收缩压（AMCP）、直肠静息压（RRP）、肛管静息压（ARP）。

1.6.5 不良反应察记录治疗过程中出现的不良反应情况。

1.7 疗效标准参照《中医病证诊断疗效标准》[6]中关于肛瘘的疗效标准拟定。痊愈：临床症状完全消失，创面上皮组织完全覆盖，创面愈合率达100%；显效：临床症状显著减轻，创面肉芽组织生长良好，100%＞创面愈合率≥75%；有效：临床症状稍减轻，创面肉芽组织生长速度较慢，75%＞创面愈合率≥30%；无效：临床症状无明显改善，甚有进行性加重趋势，创面肉芽组织生长很少，缩小趋势不明显，创面愈合率＜30%。

1.8 统计学方法采用SPSS 22.0软件进行统计分析，计量资料用“均数±标准差（）”表示，正态分布、方差齐者采用t检验，如不满足正态性或方差齐性，采用非参数检验；计数资料采用χ2检验；等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 基线资料两组患者年龄、性别、病程和初始创面面积比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者临床疗效比较治疗后14 d，治疗组总有效率为92.31%（36/39），对照组总有效率为74.36%（29/39）。两组患者临床疗效比较，差异有统计学意义（Z=-3.066，P=0.002），表明治疗组患者疗效优于对照组。（见表2）

表2 两组患者临床疗效比较（例）

2.3 两组患者疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分比较两组患者治疗前疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗14 d后两组患者疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分均较治疗前降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗组患者治疗后疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分均低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者治疗前后疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分比较（，分）

2.4 两组患者创面愈合率及创面愈合时间比较两组患者治疗后14 d创面愈合率较治疗后7 d明显升高，且治疗后7d、14 d治疗组创面愈合率均显著高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。治疗组患者创面愈合时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者治疗后创面愈合率和创面愈合时间比较（）

2.5 两组患者血清中创面愈合相关生长因子水平比较治疗前，两组患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后14 d，两组患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量均明显升高，且治疗组患者血清EGF、VEGF、bFGF和TGF-β1含量均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者治疗前后血清中创面愈合相关生长因子水平比较（，pg/mL）

2.6 两组患者肛肠动力学变化比较两组患者术前各项肛肠动力学比较，差异均无统计学意义（P＞0.05)。治疗后14 d，两组患者ALCT、AMCP均无明显变化（P＞0.05)。治疗后14 d，两组患者RRP、ARP均降低，差异均有统计学意义（P＜0.05），且治疗组患者治疗后RRP、ARP高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表6）

表6 两组患者治疗前后肛肠动力学变化比较（）

2.7 不良反应两组患者在治疗过程中均未见明显的不良反应。

3 讨论

肛瘘在中医学中属于“肛漏”“漏疮”等范畴。湿热下注是基本病机，邪毒内聚，化热生湿，阻滞经脉，导致血行不畅，引起创口难愈，久而成瘘[7]。《医门补要·痔瘘》云：“湿热下注大肠，从肛门先发小疙瘩，渐大溃脓，内通大肠，日久难敛”。肛瘘切扩术属于中医学中的“不内外因”，手术为金刃所伤，局部腐肉去而新肉未生，邪毒未尽，湿热余毒未清，加之肌肉、经脉、皮肤受损，气血运行不畅，瘀阻血络，不通则痛；湿热下注，湿热与瘀血搏结，蕴结肌肤，瘀血阻络，易导致术后疼痛、水肿、炎性渗出物。根据肛瘘术后创面疼痛、水肿、愈合缓慢的病因病机，本病当治以清热燥湿，活血化瘀，敛疮生肌，疏通经络，消肿止痛[8]。中医外治法亦提倡辨证施治，从根本上解决病因，抵邪于体外。临床上采用中药、中成药制剂用于肛周创面直接给药，经皮肤及黏膜吸收，能有效促进创面愈合。中药坐浴是肛肠科特色疗法，在起到清洁作用的同时还可通过热量和药物的共同作用湿润创面，促进血液循环，增强组织代谢能力，修复伤口。鉴于此，本研究采用松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴用于湿热下注型肛瘘患者的术后治疗。

松花粉，又名松花、松黄，始载于《新修本草》，现收录于《中华人民共和国药典》[9]，其味甘平，无毒，归肝、脾经，可润心肺，益气，除风，外用具有燥湿敛疮、收敛止血的功效。药理实验证明，松花粉中含有大量抗氧化物质，具有活性氨基酸和活性酶，能够修补破损的组织[10]。刘俊红[11]采用破壁松花粉外用加长期内服治疗复发性口腔溃疡，可促进溃疡创面快速愈合。巴明等[12]将松花粉用于压疮的创面护理中，可使创面保持干燥，有效防止创面感染，有利于提高其毛细血管的通透性，减少水肿、充血，促进肉芽组织增生，上皮细胞再生等。复方芩柏颗粒是我院谢力子教授在止痛如神汤基础上改良化裁而成的复方制剂，方中苍术性味苦温，主辛散苦燥，有健脾燥湿之功，黄柏性味苦寒，可清热燥湿、泻火解毒，二者相伍，标本兼顾，健脾祛湿热。大黄具有清热泻火、凉血解毒、利湿逐瘀之功，可增强黄柏泻火解毒利湿之功，并能导湿热之毒下行，逐瘀通经而止痛；秦艽、防风共用，有祛风除湿之功效，使热毒透解于外,祛风和血舒筋而止痛；桃仁、当归尾为活血化瘀之佳品；泽泻甘寒，泻热利湿的同时可利小便；加以槟榔行气利水通便，更利湿热之毒下行；皂角刺可托毒排脓、活血化瘀而使新肉生。诸药联用，共奏清热燥湿、行气活血、止血镇痛之功。研究表明，复方芩柏颗粒坐浴运用于肛肠疾病术后有防治并发症和促进创面愈合的作用[13]。

生长因子是一类通过与高亲和度的特异细胞膜受体相结合，调节细胞生长及其他细胞功能的多效应多肽类物质，在生物的生长发育、创伤修复等方面具有重要作用。生长因子之间互相影响、相互促进，参与了创面愈合的各个阶段，而每种组织的修复均需要多种生长因子共同的参与[14]。表皮生长因子（EGF）作为一种内源性保护物质，具有提高细胞再生能力，加快表皮生长的作用[15]。血管内皮生长因子（VEGF）是由血管内皮细胞分泌的特异性糖蛋白，能够提高小静脉通透性、促进血管内皮细胞增殖从而加快新生血管的形成[16]。成纤维细胞生长因子（bFGF）属于多肽类活性物质，可促进成纤维细胞、血管内皮细胞、神经元、软骨细胞的分裂增殖，促进组织再生和创面胶原蛋白的合成，加速肉芽组织的生成[17]。转化生长因子-β1（TGF-β1）是TGF-β细胞因子家族的一员，是与创伤愈合联系紧密的细胞因子之一，能通过趋化成炎症细胞和纤维细胞向伤口聚集，诱导肉芽组织生长和表皮形成[18-19]。有研究表明，中药内服、外敷、熏洗坐浴等治疗方法，可促进创面组织周围的细胞及炎症细胞释放多种内源性生长因子，促进创面细胞基质的合成，并提高机体及创面抗感染能力，从而加速创面的愈合，疗效显著[20]。

本研究中，治疗后14 d，治疗组总有效率为92.31%（36/39），对照组总有效率为74.36%（29/39），且治疗组患者术后疼痛评分、创面渗液评分、肉芽形态评分均明显低于对照组，说明松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴可有效改善肛瘘术后的临床症状，疗效较好。治疗后7 d及14 d，治疗组患者创面愈合率均显著高于对照组，创面愈合时间显著短于对照组，说明治疗组可明显提高创面愈合率，缩短愈合时间。治疗后14 d，两组患者血清EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平明显高于治疗前，且治疗组患者血清EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平高于对照组，说明松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴可上调EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1水平，且创面愈合的加快与血清中EGF、VEGF、bFGF、TGF-β1的高表达有一定关系。肛瘘术后患者可能存在肛门控气、肛门控便等功能异常。本研究进一步分析患者术后肛肠动力学变化情况，两组患者治疗后ALCT、AMCP均无明显变化，患者可有效控制自主排便；RRP、ARP降低，但是ARP仍然大于RRP，不会出现肛门失禁情况。治疗后14 d，治疗组患者RRP、ARP均高于对照组，说明治疗组患者术后肛肠功能恢复情况优于对照组，这可能与松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴促进创面愈合有关。

综上所述，松花粉外用联合复方芩柏颗粒坐浴用于湿热下注型肛瘘患者的术后治疗，可减轻患者疼痛、渗出等临床症状，缩短创面愈合时间，提高血清中EGF、VEGF、bFGF及TGF-β1相关生长因子的水平，促进术后肛门功能的恢复。