扶正生津汤加减治疗鼻咽癌放疗后患者的疗效观察*

张立刚，党雅斌

（延安大学咸阳医院，陕西 咸阳 712000）

鼻咽癌是发生于头颈部的恶性肿瘤，其发病率在耳鼻咽喉恶性肿瘤中位居首位，死亡率在所有恶性肿瘤中位居第八[1]。我国是鼻咽癌的高发地区，且鼻咽癌近年来的发病率仍呈现逐年升高的趋势[2]。该病的致病机制尚不明确，患者的主要症状包括头痛、听力下降、涕中带血、鼻塞等[3]。鼻咽癌病灶相对隐匿，患者初期症状并不明显，确诊时多达中晚期，为疾病治疗带来较大难度[4]。多数鼻咽癌患者对放射治疗具有较高的敏感性，因此放疗是鼻咽癌治疗的首选方法[5]。但由于患者的个人体质差异，以及长期放疗会对患者机体造成较大负担，临床上通常采取联合治疗的方式减轻放疗的毒副作用，提高患者的生活质量[6]。中医学认为放疗易致机体阴津耗损、热毒积盛，久致气阴两虚[7]。本次研究旨在探讨扶正生津汤加减治疗鼻咽癌放疗后患者近期疗效，以期为鼻咽癌临床治疗提供新的思路，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 诊断标准 参照《耳鼻咽喉头颈外科学》[8]与《中医内科学》[9]的相关诊断标准。症状体征：头痛，鼻塞，颈淋巴结肿大，嗅觉减退，伸舌偏歪，鼻咽镜、影像学检查符合鼻咽癌表现。阴虚内热证：形体消瘦，头痛眩晕，鼻干，口干舌燥，涕血，耳鸣耳聋，腰膝酸软，大便秘结，小便黄少；舌红少津、苔薄黄；脉细数，具备以上任意5项即可诊断为阴虚内热证。

1.2 纳入标准（1）符合鼻咽癌的临床诊断标准，经细胞学、组织学检查确诊者；（2）B超、胸片检查结果显示无肿瘤远处转移病灶；（3）KPS评分＞60分；（4）预期生存期＞6个月；（5）入组前未接受其他放化疗治疗；（6）自愿加入本次研究。

1.3 排除标准（1）年龄＞70岁；（2）合并严重的心肝肾系统性疾病；（3）入组前4周内采用相关中药制剂治疗者；（4）精神疾病、认知功能障碍者。

1.4 研究对象 本研究项目经过本院医学伦理委员会审查，其研究内容和方法符合医学伦理规范和要求。将本院于2018年3月至2019年3月收治的96例鼻咽癌患者作为研究对象，通过随机分组的方式将患者分为治疗组与对照组各48例。

1.5 治疗方法

1.5.1 对照组 接受放射治疗，照射患者面颈联合野+下颈锁骨上野，放射靶区覆盖颈部淋巴引流区、颅底、咽旁组织、上颌窦腔后1/3、鼻腔、鼻咽部，并根据患者病灶形态、大小、位置情况进行适当调整。采用常规二维放射野照射，并使用低熔点铅模或多叶光栅系统进行辅助。单次剂量1.8～2.0 Gy，每周5次；预防照射引流区单次剂量1.6～1.8 Gy。60 Gy左右时采用陀螺刀立体定向放疗推量。

1.5.2 治疗组 在对照组基础上联用扶正生津汤加减治疗，方药组成：白毛藤、白花蛇舌草各30 g，党参、白茅根、天冬、麦冬、丹参各12 g，白术、茯苓、生地黄、沙参各10 g，金银花、玉竹、玄参各9 g，甘草3 g。临证加减：脾胃虚寒者加砂仁、黄芪各10 g；气血两虚者加鸡血藤、生黄芪各10 g；头痛者加白芷10 g，川芎9 g。1剂/d，加清水煎煮，取300 mL水煎液早晚分服。

两组患者均连续治疗1个月。

1.6 观察指标（1）中医证候积分：参照《中药新药临床研究指导原则（试行）》[10]，对患者形体消瘦、头痛眩晕、鼻咽肿块、涕血及鼻窒证候进行评分，评分标准为无、轻度、中度、重度分别计为0、2、4、6分，评分越高表示患者症状越严重。（2）神经认知功能评估：采用MoCA评估患者的神经认知功能，量表包括语言、记忆、注意与集中等认知领域，量表总分为30分，≥26分表示认知功能正常，患者评分越低表示认知功能损害越严重。（3）外周血浆FIB和D-dimer水平：治疗前后，采集患者清晨空腹静脉血，通过阈值法检测血浆FIB水平，通过免疫比浊法检测血浆D-dimer水平。（4）血清EB病毒抗体水平：采用全自动化学发光免疫分析仪检测患者治疗前后血清EB病毒抗体VCA-IgA、EA-IgG、NA1-IgA、Rta-IgG表达水平，试剂盒均购自上海谷研实业有限公司，严格按照试剂盒说明书执行各项操作。（5）血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平：通过酶联免疫吸附法检测患者治疗前后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平，试剂盒均购自上海谷研实业有限公司，严格按照试剂盒说明书执行各项操作。

1.7 疗效标准 参照《临床肿瘤内科手册》[11]拟定，完全缓解（CR）：病灶完全消失，且维持时间超过1个月；部分缓解（PR）：病灶缩小50%以上，维持时间超过1个月，且未出现新病灶；疾病稳定（SD）：病灶体积缩小不足50%，或增大不足25%，且未出现新病灶；疾病进展（PD）：病灶体积增大超过25%或出现新病灶。

1.8 统计学方法 采用SPSS 20.0进行数据分析，计量资料以（）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用秩和检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 基线资料 两组患者基线资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。（见表1）

表1 两组患者基线资料比较

2.2 两组患者近期疗效比较 治疗组客观缓解率（ORR）为81.25%（39/48），对照组ORR为45.83%(22/48)；治疗组患者近期疗效优于对照组（P＜0.05）。（见表2）

表2 两组患者近期疗效比较（例）

2.3 两组患者中医证候积分比较 治疗前，两组患者各项中医证候积分比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者各项中医证候积分均有所下降。治疗组患者治疗后各项中医证候积分均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表3）

表3 两组患者中医证候积分比较（，分）

表3 两组患者中医证候积分比较（，分）

2.4 两组患者MoCA评分比较 治疗前，两组患者MoCA评分均＞26分，提示两组患者神经认知功能均基本正常。治疗后，两组患者MoCA评分均有所降低，提示放疗可能造成患者认知功能下降。治疗组患者治疗后MoCA评分高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。（见表4）

表4 两组患者MoCA 评分比较（，分）

表4 两组患者MoCA 评分比较（，分）

2.5 两组患者血浆FIB和D-dimer水平比较 治疗前，两组患者血浆FIB和D-dimer水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血浆FIB和D-dimer水平均有所下降（P＜0.05）。治疗组患者治疗后血浆FIB和D-dimer水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表5）

表5 两组患者血浆FIB、D-dimer 水平比较（）

表5 两组患者血浆FIB、D-dimer 水平比较（）

2.6 两组患者血清EB病毒抗体水平比较 治疗前，两组患者血清EB病毒抗体水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，治疗组患者血清EB病毒抗体VCA-IgA、EA-IgG、Rta-IgG水平均明显低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），两组患者治疗后NA 1-IgA水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。（见表6）

表6 两组患者血清EB 病毒抗体水平比较（，μg/L）

表6 两组患者血清EB 病毒抗体水平比较（，μg/L）

2.7 两组患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平比较 治疗前，两组患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均下降（P＜0.01），且治疗组患者治疗后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明显低于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）。（见表7）

表7 两组患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF 水平比较（）

表7 两组患者血清MMP-2、B-ALP、VEGF 水平比较（）

3 讨 论

鼻咽癌是一种常见的恶性肿瘤，多发于中年人群。近年来鼻咽癌的发病率不断升高，患病人群也呈现出低龄化的趋势。当前认为鼻咽癌的诱发因素较多，遗传因素、饮食习惯、环境因素等均可致病[12]。研究证实鼻咽癌的发生与疾病进展与EB病毒感染有着密切关联，多数鼻咽癌患者体内均可检测到EB病毒抗体，临床上也将EBV-DNA定量检测、EB病毒抗体水平检测作为鼻咽癌的早期筛查及诊断指标[13]。但多数患者疾病初期症状并不明显，初次确诊时疾病往往已经进展到中晚期，需要接受放射治疗控制疾病进展。放疗在治疗疾病的同时带来一定的毒副作用，最常见的包括脏器功能损伤、消化道反应及骨髓抑制等。部分鼻咽癌患者在放疗后可出现明显的唾液腺损伤，伴随口腔溃疡、口干、吞咽困难等症状，严重影响患者的生活质量。如何通过放疗有效控制患者疾病进展的同时减轻化疗的毒副反应一直是临床医学界探讨研究的热点。

鼻咽癌在中医学中属于“鼻痔”“鼻疽”的范畴，其病机在于患者外感邪毒而正气亏虚，肺火熏蒸，久致热毒凝聚，从而致病。放射治疗同时具备火热毒邪的特点，长期放疗导致患者伤阴耗气，热毒过盛，炼津灼血，津液受损。此外，火热毒邪可伤及脾肾，降低机体的运化能力，导致患者骨髓失充，免疫功能降低。鼻咽癌为本虚标实之证，热毒壅盛为标，气阴两伤为本，需治以解毒降火、滋阴益气之方。本次研究参考潘明继等[14]扶正生津汤组方，并根据患者病情、体质及疾病阶段性差异随证加减。组方中白毛藤清热利湿，白花蛇舌草消痛散结，党参补中益气，白茅根凉血利尿，天冬养阴润燥，麦冬生津止渴，丹参凉血消痈，白术燥湿化浊，茯苓利水渗湿，生地黄清热凉血，沙参养阴清热，金银花清热解毒，玉竹养阴生津，玄参凉血滋阴。刘畅等[15]研究指出，白花蛇舌草水提物对鼻咽癌细胞放疗具有增敏作用。昝海英等[16]研究表明，中药增敏散可以有效提高鼻咽癌患者放射治疗的敏感性，从而改善患者的近期疗效，并减轻化疗的毒副作用。白花蛇舌草可以有效降低患者血清VCA-IgA、EA-IgA水平[17]；党参可以起到放疗增敏效果；麦冬有利于患者鼻腔黏膜功能及形态恢复。脾胃虚寒乃脾胃纳运失司、阳气虚弱的表现，故酌情添加能温中暖胃的砂仁与补益正气的黄芪，酌情减用生地黄、天冬、麦冬、白茅根。气血两虚多由久病不愈、气血两伤所致，故酌情添加黄芪补气、鸡血藤补血行血，酌情减用天冬、麦冬、玄参、白茅根。白芷、川芎补虚祛风，可用于头痛的患者，并酌情减用玄参、白茅根。

D-dimer是纤维蛋白的降解产物，可反映纤维蛋白溶解功能。其水平异常升高说明继发性纤维蛋白溶解功能亢进，提示机体血管内存在纤维溶解及血栓形成活动[18]。FIB是介导凝血过程的糖蛋白，其虽不及D-dimer敏感，但稳定性较强，两者皆可作为凝血功能诊断指标[19]。夏欢等[20]研究指出，鼻咽癌患者入院时，FIB、D-dimer水平明显升高，治疗后，两者出现不同程度下降，复发后以上指标又出现不同程度上升，说明FIB、D-dimer水平动态监测可以作为鼻咽癌诊断与预后判断指标。王媛媛等[21]指出，鼻咽癌患者接受放疗后，认知、记忆功能指标均低于放疗前，其独立影响因素可能包括疾病分期、多个病灶、患者年龄、基础疾病等。长期放疗可能会造成心脑肾等器官损伤，加之免疫功能减退、不良反应加重等均有可能对患者的认知能力造成一定影响。本次研究表明，治疗组患者治疗后各项中医证候积分均明显低于对照组，ORR明显优于对照组（P＜0.05），对照组患者ORR较低，其原因在于患者接受放射治疗后极易出现口腔黏膜损伤、黏膜炎溃疡等并发症，影响患者日常进食。此外，放射治疗会导致口腔黏膜毛细血管损伤，引起局部循环障碍，继而影响患者唾液分泌功能，增加了细菌感染的风险。并发症严重者甚至出现营养不良及消化功能紊乱，严重影响患者的治疗依从性，大幅降低了患者的临床疗效。潘明继等[14]研究指出，癌细胞缺氧是放疗失败的原因之一，丹参是活血化瘀药，可以改善局部循环，增加肿瘤组织血流灌注，提高其供氧量，提高癌细胞对放射治疗的敏感性，从而提高疗效。本次研究中治疗组采用扶正生津汤治疗，可以起到解毒降火、生津止渴之效，并降低机体炎性因子水平，发挥放疗增敏作用，从而提高放射治疗的临床疗效，改善患者预后情况。两组患者治疗后血浆FIB、D-dimer水平较治疗前有所降低（P＜0.05），且治疗组患者治疗后血浆FIB、D-dimer水平明显低于对照组（P＜0.05），提示患者血液高凝状态得到有效改善，患者肿瘤负荷明显减轻。两组患者治疗后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平较治疗前下降（P＜0.05），且治疗组患者治疗后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明显低于对照组（P＜0.05），提示患者机体内病毒复制得到有效抑制。治疗后，两组患者MoCA评分均有所降低，提示患者认知功能出现一定损伤，与王媛媛等[21]的研究结果相似。但治疗组患者治疗后MoCA评分高于对照组（P＜0.05），提示扶正生津汤可以有效保护患者认知功能，减少放疗带来的认知功能损伤。刘畅等[22]研究发现，健脾生津中药辅助放疗可以有效降低晚期鼻咽癌患者VEGF、B-ALP水平，延缓肿瘤侵袭进程。其中VEGF可以诱导血管产生，促进肿瘤生长；B-ALP与肿瘤转移呈正相关；MMP-2在肿瘤血管与转移肿瘤细胞中呈高表达，可以加速血管新生与肿瘤生长速度。以上指标可能作为鼻咽癌患者淋巴结转移与远期预后的评估指标，在鼻咽癌临床治疗中具有较高的参考价值。本次研究表明，治疗组患者治疗后血清MMP-2、B-ALP、VEGF水平均明显低于对照组（P＜0.05），提示扶正生津汤可以有效延缓肿瘤侵袭进程，控制患者疾病进展。

综上所述，扶正生津汤加减治疗鼻咽癌放疗后患者的近期疗效显著，可以有效改善患者的症状，延缓疾病进程，值得临床推广。