马钱子、黄鼠骨粉联合中药汤剂治疗多发性骨髓瘤伴髓外病变1例报告

李浩然，任小瑞，张恩欣

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405；3.广州中医药大学深圳医院，广东 深圳 518034）

多发性骨髓瘤（multiple myeloma，MM）是浆细胞单克隆增殖的恶性疾病，高发年龄为60～80岁，临床特征为骨髓微环境被单克隆增殖的恶性浆细胞取代，骨质破坏，单克隆蛋白增多及靶器官功能障碍，典型临床表现包括：高钙血症、肾功能不全、贫血、骨病。少数患者可出现骨相关性的或经血行转移形成的软组织肿物，肿物经活检证实为浆细胞瘤，相关文献将上述情况定义为髓外病变（extramedullary disease，EMD），EMD可以作为首发症状，但往往在疾病复发或进展时出现[1-2]。初诊伴EMD的MM患者常以局部肿物为主诉就诊，复发伴EMD的患者则以局部肿物及骨痛为常见临床表现[3]。EMD又可依据肿物来源的差异，分为骨相关的髓外病变（bone-related EMD，bEMD）和血行播散的髓外病变（strict EMD，sEMD），前者表现为原发灶由骨髓腔内突破骨质以局部生长浸润的形式形成软组织肿物，而后者表现为肿瘤细胞经血行播散在远离骨髓原发灶的位置形成软组织或内脏肿物，因此有研究者认为bEMD仅属于骨髓原发灶的周围侵犯而非严格意义上的EMD[4-6]。

中医学认为本病属“骨瘤”“骨蚀”“骨疽”范畴，结合“肾主骨，生髓”“骨者，髓之府”“骨痹者，乃嗜欲不节，伤于肾也，肾气内消”等医理及发病年龄特点，认为本病病机属本虚标实，本虚以肝肾亏虚、精亏血少为主，标实以毒蕴、血瘀、痰湿为甚，治当扶正与祛邪并举。山东省中医肿瘤医家史兰陵在《癌症中医治验》中报道了以马钱子、黄鼠骨研粉冲服治疗骨及软组织肿物验案数则，均获病灶缩小甚至消失的疗效[7]。张恩欣，主任中医师，博士生导师，强调肿瘤临证“辨证论治”与“专病专药专方”相结合，“阴平阳秘”与“反激逆从”并举。张恩欣于门诊收治1例多发骨软组织肿块形成伴剧烈骨痛的MM伴EMD患者，患者来诊要求纯中医药治疗，经辨治4个月，多发软组织肿物体积显著缩小，骨痛缓解，疗效显著，现将诊治过程报告如下。

1 病历摘要

患者，女，68岁，2019年5月28日初诊。主诉：反复右侧髋关节、右肩背疼痛1年余，发现额骨肿物10 d。患者于2017年9月无明显诱因出现右侧髋关节疼痛伴右下肢放射痛、活动受限，右肩背近后正中线疼痛，不伴发热、呕吐、胸闷心悸、肢体麻木等。疼痛呈持续性，程度剧烈，位置固定，无法自行缓解，未行系统治疗。因症状持续，后患者于2018年7月8日至广州市某三甲医院就诊，查右髋MR示：右髂骨翼近髋臼软组织影（64 mm×38 mm×32 mm），相应区域骨质破坏，右侧髋臼病理性骨折。右侧第4后肋骨质破坏（56 mm×27 mm）。行右侧髂骨肿物病理活检及免疫组化示：浆细胞瘤（见图1）。具体治疗不详。后患者于2018年8月1日转诊至另一三甲医院肿瘤科，行化疗（沙利度胺+地塞米松）配合中药内服综合治疗1周，症状缓解出院。出院后患者自行停服化疗药，未系统规律诊治。2019年5月，患者额骨近正中线处再发一大小约50 mm×50 mm×60 mm的隆起近球型肿物（见图2A），为寻纯中医治疗至广州中医药大学第一附属医院肿瘤科张恩欣门诊就诊。刻诊：额骨见新生肿物，不伴疼痛、瘙痒等异常感觉，右侧髋关节、右肩背持续性疼痛，活动受限，神疲乏力，腰膝酸软，无发热恶寒、胸闷心悸、腹胀腹痛、肢体麻木等不适，二便调，纳可，眠欠佳，近期体质量未见明显改变。既往史：高血压病史十余年，最高收缩压约160 mmHg（1 mm Hg=0.133 kPa），最高舒张压不详，口服酒石酸美托洛尔片、氯沙坦钾控制血压，自诉血压控制可，余无特殊。体格检查：Karnofsky评分80分；胸腹部查体未见明显异常；额骨正中线处见一大小约50 mm×50 mm×60 mm的隆起近球型新生物，表面光滑，未见红肿破溃渗液等，质地韧，与周围组织粘连，活动度欠佳，无压痛（见图2A）；右侧髋关节未见畸形与体表肿物形成，未见异常站立姿势，运动见活动受限，屈曲＜130°，后伸＜30°，外展＜30°，内收＜20°，内旋＜30°，外旋＜30°。右侧第4后肋近后正中线处未见畸形与体表肿物形成，轻压痛，无反跳痛。舌淡暗，苔薄白微腻，脉沉弱，舌下络脉瘀曲。辅助检查详见表1，新发额骨肿物病理见图3。中医诊断：多发骨痹（肾虚毒聚证）。西医诊断：多发性骨髓瘤伴髓外病变（DSⅢA期，ISSⅠ期）。诊断标准参照国际骨髓瘤工作组（IMWG）于2014年在Lancet Oncology上发布的活动型（症状性）骨髓瘤诊断标准[8]，分期依据为Durie-Salmon（DS）系统及ISS系统。治以补肾通络，祛瘀消瘤。处方：生地黄30 g，熟地黄30 g，狗脊30 g，骨碎补30 g，枸杞子30 g，菟丝子30 g，首乌藤30 g，巴戟天20 g，苦参20 g，续断20 g，蛇蜕15 g，地龙15 g，黄药子15 g，红花10 g，肉桂10 g，土茯苓45 g，南方红豆杉6 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚饭后温服。

图3 2019年6月27日额骨肿物病理图

表1 MM伴EMD诊断推理及依据

图1 2018年7月8日胸部CT及右侧髂骨肿物病理图

2诊：2019年6月11日，患者诉疼痛症状稍缓解，肿物体积未见明显缩小，睡眠改善，舌下络脉瘀曲稍改善，余同前。借鉴肿瘤医家治验，续予前初诊方14剂，1剂/d，水煎服，分早晚饭后温服。并加用制马钱子粉0.2 g，2次/d，黄鼠骨粉3 g，3次/d，均开水冲服。

3诊：2019年6月25日，骨痛症状明显缓解，诉时有烦躁，额骨肿物、右髋处有“虫行感”，大便干结难解，二三日一行，夜尿频，色稍黄，入眠困难，舌边偏红。予2诊方去狗脊、肉桂、熟地黄，加粉萆薢10 g。21剂，1剂/d，水煎服，分早晚饭后温服。粉剂中马钱子用至0.2 g，3次/d，开水冲服。

4诊：2019年7月16日，骨痛症状进一步缓解，髂骨、后背处热敷则舒，额骨肿物触之质地较前稍软，体积稍缩小，仍诉烦躁、难眠，口稍淡，舌淡暗，苔白，脉沉迟。治以温阳益髓，通络散结，方用阳和汤加减。处方：红花10 g，鹿角胶10 g，炒酸枣仁45 g，首乌藤60 g，熟地黄60 g，炮姜20 g，淡附片20 g，桂枝20 g，麻黄20 g，白芥子20 g，郁金20 g，皂角刺20 g，楮实子20 g，白英30 g，鸡血藤30 g，南方红豆杉6 g。14剂，1剂/d，水煎服，分早晚饭后温服。黄鼠骨、制马钱子粉剂用量、服法同前。

2019年10月8日，患者合计服用制马钱子粉69 g，黄鼠骨1 080 g，行系统复查。右侧髋关节、右肩背近后正中线处无疼痛，无明显活动受限，间有烦躁，眠欠佳，大便调，尿色偏黄，尿量可，无尿频、尿急、尿痛，无夜尿频，舌红，苔薄白，脉弦。额骨软组织肿物体积肉眼观较前进一步缩小（约30 mm×20 mm×20 mm），表面光滑，未见红肿破溃渗液等，质地韧，与周围组织粘连，活动度欠佳，无压痛（见图2B）。右侧髋关节未见畸形及体表肿物形成，未见异常站立姿势，髋关节屈曲＜130°，后伸＜30°，外展40°，内收30°，内旋40°，外旋30°。右侧第4后肋近后正中线处未见畸形与体表肿物形成，无压痛。实验室检查示肝肾功能、全血细胞计数未见异常。血清免疫固定电泳IgAλ型单克隆可疑阳性。MR提示与2019年6月4日MR检查比较，额骨软组织肿物明显缩小，大小约37 mm×20 mm×10 mm（见图4），右侧髂骨病灶较前略缩小，测量较大范围约42 mm×30 mm×33 mm（见图5），第4后肋病灶较前略大71 mm×46 mm（见图6），双侧胸骨锁骨端病灶较前缩小（不可测量），评估肿物最大垂直经乘积和（SPD）缩小74.86%≥50%。疗效评估为PR。截至2020年1月10日，患者仍在门诊定期复诊，症状显著缓解，生活质量较初治显著提高，实现带瘤生存。

图2 额骨肿物治疗前后对比图

图4 治疗前后额骨肿物MR

图5 治疗前后髂骨肿物MR

图6 治疗前后第4后肋肿物CT

干预期间未见重大不良事件及意外事件，监测重要脏器结构功能均未见异常。相关的药理研究显示治疗剂量的马钱子具有促神经冲动传导，兴奋延髓，加强大脑皮质兴奋[9]，调节小肠运动等作用[10]。故患者出现的烦躁、失眠、便秘等副反应考虑为马钱子所致，已在中药汤剂处方中做出对症处理，患者亦未因无法耐受上述副反应而停药。患者每2周1次至门诊复诊，通过询问患者服药情况，搜寻治疗效应如：多发肿物体积缩小、疼痛缓解，以及副反应如便秘、烦躁、失眠等，评估本例患者治疗依从性良好。

2 讨 论

2.1 MM伴EMD中西医诊疗进展 本例患者依据临床表现、影像资料、病理结果诊断为MM，经初步评估在我院进行沙利度胺+地塞米松方案治疗，后因患者个人意愿在治疗过程中自行停药，未定期随访，约1年疾病进展，表现形式为新发的额骨软组织肿物并经病理证实成分为浆细胞瘤，更加明确多部位EMD的存在。VARETTONI M等[2]报告的MM伴EMD中位总生存期（Overall Survival，OS）为36个月，无进展生存（Progression-free Survival，PFS）为18个月。总体显示生存期较短。TIAN C等[11]进行的1项回顾性研究显示，bEMD的受累部位最常见于肋骨（46.1%），其次为脊椎旁（17.9%），存在弥散性多部位受累的bEMD患者较单一部位受累的患者中位OS明显缩短。BEKSAC M等[12]进行的1项多中心回顾性真实世界研究中共计226例MM患者，其中130例在诊断时有EMD，96例为复发时出现的EMD，在130例诊断时的EMD中，92例为sEMD，38例为bEMD，复发组的96例中，84例为sEMD，12例为bEMD，研究显示复发组的96例患者从确诊MM到发生EMD的中位时间为25.1个月，接受治疗后，bEMD的完全缓解（complete response，CR）率高于sEMD，在诊断时EMD组中bEMD和sEMD患者的CR分别为34.2%和19.3%，在复发组中bEMD和sEMD患者的CR分别为54.5%和9.0%，bEMD的OS亦较sEMD长，在诊断时EMD组中bEMD和sEMD患者OS分别为未达到和46.5个月，在复发组中bEMD和sEMD患者OS分别为13.6个月和11.4个月。治疗方面，目前EMD还没有前瞻性的研究结果。主要治疗包括蛋白酶抑制剂、免疫调节剂、干细胞移植及化疗，对局部病灶进行放疗与手术的疗效是肯定的。BLADÉJ等[5]的1项回顾性研究显示，沙利度胺单药对MM伴EMD无显著疗效，含硼替佐米方案序贯自体干细胞移植是治疗MM伴EMD的潜在一线方案。GAGELMANN N等[13]的队列研究显示接受单次与双次移植的EMD患者3年OS未见显著差异，分别为76.9%和77.0%。亚组中bEMD、sEMD分别接受一次或双次移植亦均具有相近的3年OS。bEMD组、非EMD组的3年PFS及3年OS均优于sEMD。

因MM相对较低的发病率，目前关于中医药治疗MM的文献较少，以理论探讨与经验总结为主。如梁冰以温肾益髓、活血解毒为法立论，创制益肾活血饮（补骨脂、淫羊藿、三七、丹参等）合阳和汤（桂枝、熟附子、鹿角胶等）加减治疗多发性骨髓瘤[14]。张镜人将多发型骨髓瘤分为瘀热阻络、肝肾气阴亏虚、热毒炽盛三型，对其中伴有明显的骨痛与骨质破坏者，重视清热毒、补肝肾并重[15]。临床研究方面，目前仍缺少针对治疗MM伴EMD的研究。黄智莉等[16]应用补肾强骨方联合VAD方案对照沙利度胺联合VAD方案治疗30例MM，结果显示补肾强骨方治疗MM疗效与沙利度胺相似，且不良反应减少。原晋璐[17]应用中成药鹤蟾片治疗复发难治性MM患者8例，结果显示治疗4个疗程后，5例部分缓解（Partial Response,PR）（62.5%），2例进展（Progressive Disease,PD）（25%），1例无效（12.5%）。张薇薇等[18]应用复方苦参注射液联合化疗对照单纯化疗治疗52例MM患者，结果显示治疗组与对照组的总有效率分别为77.8%和72.0%，治疗组不良反应低于对照组。

山东省中医肿瘤医家史兰陵所著《癌症中医治验》收录了3例中药治疗骨、软组织肿物验案，“邪之所凑，其气必虚”，史兰陵认为局部肿块的形成常由肝肾亏虚，痰、瘀、毒邪乘虚内客筋骨所致，主张本病以肝肾气阴亏虚为基本病机，其中药汤剂以大量“狗脊、骨碎补、巴戟天、枸杞子、菟丝子、土鳖虫、生熟地”等以达补肝肾、强筋骨、滋肾水之功。除了重视肝肾正气之培固以抵御毒邪之侵犯，处方中必加用黄鼠骨、制马钱子打粉并以黄酒冲服之，其中黄鼠骨每次3 g，1次/d，制马钱子每次1.5～4.5 g，2次/d，服毕后3例软组织肿物体积均显著缩小，其中1例肿物消失[7]。

2.2 中医药治疗MM伴EMD思辨 本例患者为老年女性，年近古稀，天癸竭尽，肾脏衰惫，肾者主骨而生髓，藏先天之精，肾脏亏虚日久则常致精血亏虚，又因血为气之母，气为血之帅，精血亏虚易致生气虚，气虚则气行滞涩，血行瘀滞，瘀毒停留骨髓，形成有形之肿块，又因有形肿物阻碍局部气血运行，不通则痛而现剧烈疼痛，影响正常活动。正气亏虚无以胜邪，瘀毒之邪周流全身，转移至颅脑，故见颅脑肿物新生。结合患者首诊腰膝酸软症状，缘“腰为肾之府”“肾主骨”，肾脏亏虚，腰骨失荣，则发此症。又因“肾为气之根”，肾脏衰惫则肾气失却对脏腑机能的推动作用，发为精神不振、神疲乏力等症，沉弱之脉象亦为佐证。再辨患者疼痛之性质，缘多处疼痛程度较剧，痛有定处，终不移，结合患者暗淡之舌色，瘀曲之舌下络脉，疼痛当为瘀毒结聚所致，性属血瘀疼痛明确。故本病属“虚”“瘀”“毒”等病理因素致病，本虚标实之病机、肾虚毒聚之辨证亦明确。故本案中，张恩欣充分考量患者全身已衰之正气与局部盛实之瘤毒这一对主要矛盾，虑其已非李中梓在《医宗必读·积聚》中所论肿瘤病之“初、中阶段”，遣方用药重视补肾通络，祛瘀消瘤两法并举，而非专事攻伐或纯用补益。盖结合患者多发骨肿物形成，肿瘤负荷巨大，专事补益，恐结聚之瘤毒对脏腑功能之毒害远超方药补益之力。又因患者年事已高，仅以减少肿瘤体积为治疗目的而纯用攻伐，本已衰惫之肾气恐为消瘤抑癌之品进一步损伤，瘀毒将愈发乘虚深入已伤之骨髓。故方中以狗脊、骨碎补补肾强骨。以生地黄、熟地黄、枸杞子益阴生髓，巴戟天、菟丝子、续断温肾助阳，阴阳互资，补益肾精之亏耗。配伍地龙、蛇蜕、首乌藤等搜替之品，并借肉桂、红花温通之势，通其脉络，利其关节，祛其瘀滞。方中尚有苦参、黄药子、红豆杉等物消癌抑瘤，属辨病用药。张恩欣临证重视应用孙思邈《千金方》之“反激逆从”思维，《千金方》中有以“大黄同姜桂任补益之用，人参协硝黄佐克敌之攻”者。故本案处方中亦重视补中用泻，使巴戟天、菟丝子、续断、狗脊等温补之药得攻毒开泄之品，补而不壅；峻攻消瘤之品如苦参、红豆杉、黄药子等，得温补留连则藏而不猛，以期峻药缓图。在补益药的选择方面，亦从药物之性味着手，着重阴阳并补，互为激发而收功。全方补肾通络、祛瘀消瘤之功确切。

2诊时，患者虽疼痛症状、舌下脉络瘀滞之象较前改善，但肿物体积未见缩小。徐灵胎说：“一病必有一主方，一方必有一主药”。因肿瘤较特殊的恶性疾病背景，除辨证论治之外，张恩欣临证强调“辨病论治”的重要意义，根据病性的“良恶”选择具有针对性治疗效应的方药尤为重要。其具体含义就是考虑各种恶性肿瘤各自不同的特点，着眼于局部肿物，有针对性地选择药物，并贯穿治疗过程始终。张锡纯曾说：“恒择对症之药，重用一味，恒能挽回急重之病，且得以验药力之实际。”[19]此既是一种辨病用药思想的体现，也是一种验证药物疗效的方法论。故此诊为增强处方的辨病疗效，于方中加入制马钱子粉、黄鼠骨粉冲服。马钱子性温味苦，有大毒。主要用于治疗风湿痹痛、跌打损伤、骨折及痈疽肿毒、顽藓等，内服时多用陈酒、黄酒送服[20]。张锡纯亦在《医学衷中参西录》中有言：“其毒甚烈，开通经络，透达关节之力，实远胜于它药也。”[21]而本例病位在骨与关节，以痹痛为主要临床表现，以肾虚毒聚为主要病机，与马钱子应用“指征”契合。黄鼠骨之应用则是中医“取象比类”思维的体现，其为动物之完整骨架，亦属血肉有情之品，可补肾强骨，其性走窜，可祛瘀散结消瘤，松动病根。

有研究指出肾损害等为该病明确的不良预后因素[22]，而马钱子诱导多种毒性，黄鼠骨的药理毒理缺乏数据支持，两药安全窗较窄，故张恩欣在应用此类药物时，采取初始小剂量并密切随访干预的策略，并行定期重要靶器官功能结构监测，视患者的耐受程度逐步上调剂量，并不盲目依从书中经验。自加入粉剂冲服后，患者出现的烦躁、入眠难、便干、夜尿频、尿色黄等燥热之象，考虑为马钱子之副反应，故谨遵《伤寒论》“知犯何逆，随证治之”之辨治原则，3诊时去前基础方中辛温、滋腻之品，并加粉萆薢助小肠之泌别。另一方面，患者虽出现相关副反应，但监测重要器官功能结构未见明显异常，亦未见正气为药物所伤之象，且自加粉剂冲服后患者骨痛症状显著缓解，并有自觉肿物内“虫行感”，有类于“瞑眩”反应，疗效确切。故马钱子量增至《中华人民共和国药典》负荷量以增强处方通达经络、散瘀消瘤之力及对本病的辨病疗效。

4诊时，患者脉象沉迟，舌色淡暗，肿物局部喜温喜暖，考虑夹杂“寒凝”之病理因素。又因患者此时未诉腰膝酸软、乏力等症，虑为前方调治所收功。此诊起调整底方，拟温阳散寒通滞之阳和汤加减。方中熟地黄、鹿角胶甘温并用，温阳而补血。桂枝、炮姜、红花温通血脉。麻黄、白芥子开肌腠，使药力直达皮里膜外，通络散结。淡附片温阳散寒，楮实子补肝肾虚损。郁金、鸡血藤共奏活血补血之功。白英、红豆杉、皂角刺等物仍为消癌抑瘤之用。其中针对失眠这一症状，张恩欣以较大剂量酸枣仁及首乌藤药对治之。酸枣仁一味性平味酸，在《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》一篇专治“虚劳虚烦不得眠”，首乌藤别名夜交藤，有阴阳相交之意象，故能养肝肾而安神助眠。此诊虽辨证有别，但处方仍用攻补兼施之法，全方温散但不伤正气，使营血得充，虚阳得补，寒凝得散。

经上述系统调治后，患者主观症状改善，予复查髓外肿物体积、血清免疫固定电泳等后，客观疗效评估符合IMWG的PR标准[23]。故以上结果充分揭示上述中药汤剂联合马钱子粉、黄鼠骨粉冲服治疗本例MM伴EMD具有确切的疗效，其中2味粉剂尚具有成为治疗MM伴EMD“辨病专药”的临床潜力。

2.3 小结 综上，本病例报告为预后不良的MM伴EMD提供了一种有效的纯中医药辨治方案，但仍存在一些问题待进一步研究阐明。如黄鼠骨的化学成分、药理毒理、治疗MM的靶点尚不明确。基于MM较低的发病率，马钱子及黄鼠骨的临床疗效缺乏一定样本量的临床研究验证。马钱子、黄鼠骨的最佳剂量、配伍等有待明确。针对上述问题，基于恶性肿瘤分子基因层面异常的病理本质，可待黄鼠骨化合物成分获取后，通过相关方法学进一步明确黄鼠骨、马钱子药对治疗MM的分子机制及治疗靶点，并进行临床研究。