补肾活血汤配合常规药物治疗绝经后骨质疏松症的Meta分析*

陈 培，唐成剑，汤小康，叶贵生，丁建辉

（1.湖南中医药大学第一附属医院，湖南 长沙 410007；2.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208）

绝经后骨质疏松症（postmenopausal osteoporosis，PMOP）是常见的一种原发性骨质疏松症。妇女在围绝经期由于卵巢功能衰退或丧失，雌激素水平下降导致骨量丢失加快，PMOP常发生在绝经后5～10年，发病率高达25%～50%[1]。骨质疏松症是导致老年人骨折发生率增加的主要原因，骨质疏松性骨折增加了患者的致残率和死亡率，加重家庭和社会的医疗负担[2]。目前西医虽有多种药物能治疗本病，但因其服用要求多、价格贵、周期长、毒副反应大等问题[3]，增加了患者的经济压力和心理负担，使得许多患者宁愿放弃治疗。因此，如何简便有效、经济实惠的治疗绝经后骨质疏松症是目前临床迫切需要解决的问题。目前有较多文献[4-15]报道了补肾活血汤配合常规药物能在满足上述要求的同时有效的治疗PMOP。但由于尚无系统性评价，因此，本研究拟运用Meta分析评价补肾活血汤配合常规药物治疗PMOP的临床疗效。有效的系统评价将有利于发挥中医药的治疗优势，弥补当前治疗手段不足，为临床诊治PMOP提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 文献检索 计算机检索中、英文数据库（CNKI、万方、维普、PubMed NEW、Google schloar、Embase、Cochrane Libarary），时间范围为建库至2020年5月1日，获取补肾活血方治疗PMOP的随机对照试验（randomized controlled trial，RCT）。中文检索词为补肾活血、补肾活血方、补肾活血汤、骨质疏松、绝经后骨质疏松症；英文检索题名或关键词为bushenhuoxue、BSHX、Osteoporosis、Postmenopausal osteoporosis、PMOP。通过连接词建立逻辑检索式。

1.2 文献纳入标准 （1）随机对照试验（RCT）；（2）研究对象：符合中西医绝经后骨质疏松症诊断标准，绝经1年及其以上女性患者；（3）干预措施：试验组为补肾活血汤联合对照组治疗，对照组可以是西药，也可以是中药或针灸推拿理疗等其他治疗方式；（4）结局指标：需报告以下1种或几种：①临床治疗总有效率；②视觉模拟评分（visual analogue scale/score，VAS）；③腰椎骨密度（bone mineral density，BMD）；④血清骨钙素（BGP）；⑤不良反应。

1.3 文献排除标准 （1）论文重复发表或者无法获取全文者；（2）文献数据不完全或者存在明显漏洞者；（3）动物或者组织细胞学研究或实验；（4）临床不能确诊为PMOP患者；（5）患有其他心血管或重要脏器疾患者；（6）学位论文、名家医案、经验传承、病例汇报；（7）同方名不同药物组成；（8）非RCT。

1.4 文献质量评价 两名成员采用Cochrane风险偏倚评估工具评估文献质量，存在争议听取第三名成员意见再统一意见。评价条目如下：（1）随机序列方法；（2）分配隐藏；（3）盲法；（4）数据完整度；（5）选择性报告；（6）其他偏倚。通过对以上6条进行高风险（high risk）、尚不清楚（unclear risk）、低风险（low risk）的风险评估判断。

1.5 统计学方法 使用RevMan 5.3统计软件进行操作，假定统计学检验标准为α=0.05。二分类变量使用比值比（OR）为效应指标，计数资料使用相对危险比（RR）为效应指标；95%置信区间（95%CI）及其点估计值均应给出。计量资料单位统一采用均数差（MD），不统一则使用标准化均数差（SMD）；χ2检验（α=0.1）配合I2值判断纳入数据异质性。当P＞0.05，I2＜50%，表明纳入数据具有同质性，采用固定效应模型。当P≤0.05，I2≥50%，应先分析异质性来源，采用亚组分析或敏感性分析后采用随机效应模型。使用RevMan5.3软件绘制漏斗图，分析纳入文献的发表偏倚风险。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初检出相关文献1 499篇文献，NOTE Experss去除重复文献后剩586篇，阅读标题及摘要后，排除523篇文献，剩余63篇文献。进一步阅读全文，排除52篇文献，最终纳入文献11[5-15]篇，均为中文期刊文献。具体文献检索流程见图1。

图1 文献检索流程图

2.2 纳入文献基本特征 共纳入文献11篇[5-15]，除1篇[13]文献为4组设计，其他均为2组[5-12,14-15]设计；4组设计文献根据本次纳入标准筛除后将其符合的2项研究纳入，分别是韩艳A（对照组：唑来膦酸针+碳酸钙D3片（商品名：钙尔奇），试验组：唑来膦酸针+钙尔奇+补肾活血汤），韩艳B（对照组：钙尔奇，试验组：钙尔奇+补肾活血汤）。故实际纳入是12项研究；共计1 181例患者（试验组592例，对照组589例），纳入文献中最大样本量200例，最小样本量56例。（见表1）

表1 文献基本特征

2.3 文献质量评价 纳入11篇文献中5篇[6,8,10-11,14]具体介绍了随机方法，其中1篇[11]采用就诊先后顺序分组，3篇[6,10,14]采用随机数字表分配，1篇[8]采用疗效差异法随机分配，其余未介绍具体随机方法。因中药剂型及服用方法，故无法限制盲法；无1篇提及分配隐藏，无1篇报告数据脱落，选择性报告及其他偏倚分析详见图2、表2。

表2 纳入文献质量评价表

图2 文献质量评价图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 腰椎骨密度 纳入的12项[5-15]研究均报告了腰椎骨密度（BMD），数据整合后先进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=95%），表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型分析，结果表明试验组在改善腰椎骨密度方面优于对照组，差异有统计学意义[SMD=1.22，95%CI（0.62，1.81），Z=4.00，P＜0.000 1]。（见图3）

图3 腰椎骨密度比较的森林图

2.4.2 总有效率 纳入的6项[5,8-9,11-12,14]研究报告了总有效率，数据整合后先进行异质性检验（P=0.69，I2=0%），表明所纳入的研究有同质性，故采用固定效应模型分析，结果表明试验组总有效率明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=3.45，95%CI（2.23，5.33），Z=5.57，P<0.000 01]。（见图4）

图4 总有效率比较的森林图

2.4.3 VAS评分 纳入的5项研究[5-6,13,15]报告了VAS评分，数据整合后先进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=89%），表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型分析，结果表明试验组在改善VAS评分方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.88，95%CI（-1.71，-0.06），Z=2.10，P=0.04]。（见图5）

图5 VAS评分比较的森林图

2.4.4 血清骨钙素 纳入的5项[6-8,10-11]研究均报告了血清骨钙素（BGP），数据整合后先进行异质性检验（P＜0.000 01，I2=98%），表明纳入研究存在异质性，故采用随机效应模型分析，结果表明试验组在降低血清骨钙素方面优于对照组，差异有统计学意义[MD=-2.89，95%CI（-4.60，-1.17），Z=3.30，P=0.001 0]。（见图6）

图6 血清骨钙素比较的森林图

2.4.5 不良反应 纳入的3项[11,13,15]研究报告了不良反应，但由于其中1组[13]研究并未说明不良反应源于试验组还是对照组，故实际纳入2组[11,15]研究；数据整合后先进行异质性检验（P=0.75，I2=0%），表明所纳入的研究有同质性，故采用固定效应模型分析，结果试验组在减少不良反应方面明显优于对照组，差异有统计学意义[OR=0.24，95%CI（0.09，0.63），Z=2.87，P=0.004]。（见图7）

图7 不良反应比较的森林图

2.5 敏感性分析和发表偏倚分析 将腰椎骨密度、VAS评分和血清降钙素3组结果进行敏感性分析，按照纳入顺序依次删减一篇文献后，森林图方向及分析结果均未见逆转，可知本次研究结果较为可信。

发表偏倚评估漏斗图是用试验组与对照组的腰椎骨密度指标比较经RevMan5.3软件自动生成。漏斗图两侧不对称，提示发生偏倚风险可能性大。发表偏倚可能与部分纳入文献样本量较少及阴性结果论文发表数较少相关。（见图8）

图8 发表偏倚图

3 讨 论

本次Meta分析纳入11篇文献，12项研究。通过对补肾活血汤配合常规治疗组与常规治疗组疗效与安全性对比表明，补肾活血汤配合常规药物可安全且有效地治疗PMOP，具体表现在改善腰椎骨密度、降低VAS评分、降低血清骨钙素、提高PMOP治疗有效率、减少不良反应方面。

PMOP的临床症状主要表现为腰背疼痛、乏力、骨畸形，根据其临床表现中医学将其归属为“骨痿”“骨痹”等范畴，治法多以补益肝肾为主，配合活血化瘀为辅[4]。叶天士认为“女子以肝为先天”，《黄帝内经》也提及“肝肾同源”“乙癸同源”理论，表明绝经的发生主要与女子的肝、肾两脏的功能相关。《黄帝内经》中记载“女子七七，任脉虚，太冲脉衰少，天癸竭，地道不通，故形坏而无子也”，肾为生殖之本，主藏精，肾精为生成月经的基础物质；肾阳不足，不能温化肾精，天癸不生，则月水难至；肾阴不足，精亏血少，亦使天癸难充，不能充养胞脉，经水渐断；且心脾不舒，肝郁气滞皆可导致肾虚、血瘀，肾虚日久，“久病入络”，络脉失于滋养，脉道欠通，导致气血运行不利而致血瘀。《素问·宣明五气篇》曰：“肾者，其充在骨”，指出肾与骨生长之间的密切关系，肾气足，则骨髓生化有源，骨骼坚强有力，肾精不足，则骨髓失充，无力濡养骨骼，则骨质脆弱。肾的滋养推动作用直接关系骨的生长、发育及修复。因此，PMOP的病因病机主要为肾虚血瘀，在治疗上应以补肾活血法为主要治疗原则。补肾活血汤出自清代赵竹泉（濂）的《伤科大成》，由补肾类中药和活血类中药组成。现代药理研究表明补肾活血汤通过抗炎、止痛等作用可较大程度上改善关节的活动功能[16-22]。经动物实验[23]及临床研究[6,24]发现，本方可在一定程度上上调血清骨代谢标志物，减少骨量丢失，而达到增加骨密度的目的。本方通过改善激素水平，调节骨代谢[25-26]及抑制破骨细胞活性，促骨形成，改善骨丢失[14,27-31]等抗骨质疏松治疗的相关机制也逐渐被学者发现并提出。

结合本次Meta分析结果可知，本方联合常规药物治疗可通过调节血清骨代谢标志物、抑制骨吸收、促进骨形成从而增加骨密度。VAS评分的改善表明本方联合治疗在缓解症状，提高生活质量方面更为可靠。较少的不良反应，进一步增加患者战胜疾病的信心。

本次Meta分析局限性：（1）纳入研究均来源于国内，经评估大部分研究质量不高，在随机、盲法设计方面有所欠缺，且以小样本量研究居多；（2）存在发表偏倚，可能存在阴性结果尚未纳入研究中；（3）纳入研究存在不同的药物治疗方式及剂量，难以评估比较；（4）纳入研究缺少随访，难以评估长期疗效。

补肾活血汤配合常规药物治疗可安全有效的治疗绝经后骨质疏松症。但由于本次纳入研究文献质量不高，数量不多，且发表结果可能存在偏倚，故需要进一步深入研究，探究其安全性及有效性。