中药保留灌肠治疗放射性直肠炎临床疗效的Meta分析*

林 静，梁百慧，王 曼，彭小玉

（湖南省中医药研究院附属医院，湖南 长沙 410006）

大部分盆腔及下腹部肿瘤患者需接受放疗，放射性直肠炎（radiation proctitis，RP）是其放疗后常见并发症，根据病程分为急性期和慢性期[1]。急性期临床上主要表现为腹泻、里急后重、排便疼痛及黏液便和便血等[2]，若病情得不到有效控制，其中5%～20%转为慢性[3]，加重患者病情，使其生活质量下降。放射性直肠炎病理机制主要是由于放射线对患者肠道黏膜造成损伤，临床上西医常采取抗炎类药物、抗生素、放射防护剂等进行防治，不良反应发生率高[4-5]。中药保留灌肠使药物通过患者直肠黏膜吸收入血，可有效改善局部血液循环，以充分发挥局部或全身治疗的作用。因其具备操作简单、作用温和等优势，有研究显示中药保留灌肠治疗放射性直肠炎有一定的疗效[6-7]。本研究旨在通过Meta分析来评价中药保留灌肠治疗放射性直肠炎的临床应用效果，为临床上防治放射性直肠炎提供参考依据。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略 计算机检索维普、万方、CNKI、SinoMed、PubMed、Cochrane Library、Science Direct等中、英文数据库，并手工翻检湖南省中医药研究院附属医院图书馆期刊，搜集有关中药保留灌肠治疗放射性直肠炎的临床随机对照研究。检索时间为建库至2020年5月，中文检索式为：“中药灌肠或中药保留灌肠或灌肠或灌肠疗法”和“放射性直肠炎或急性放射性直肠炎或慢性放射性直肠炎或中药灌肠或中药保留灌肠或灌肠或灌肠疗法”，英文检索式：“‘Chinese medicine enema’OR‘Chinese medicine retention enema’OR‘enema’OR‘enema therapy’”AND“‘Radiation proctitis’OR‘Acute radiation proctitis’OR‘Chronic radiation proctitis’”。检索策略以中国知网为例，#1：在摘要或主题词中检索“中药灌肠”OR“中药保留灌肠”OR“灌肠”OR“灌肠疗法”；#2：在摘要或主题词中检索“放射性直肠炎”；#3：#1AND#2。根据不同数据库的特征进行相应主题词形式的检索。

1.2 纳入标准与排除标准

1.2.1 纳入标准（1）通过中药保留灌肠治疗放射性直肠炎的临床随机对照试验；（2）研究对象：诊断为放疗后患有放射性直肠炎的患者，年龄不限；（3）干预方案：试验组通过中药保留灌肠方法治疗，中药灌肠液方药组成不限，属于中药制剂即可；对照组通过常规西药灌肠方法治疗，常规西药灌肠液由庆大霉素、地塞米松、利多卡因、普鲁卡因组成或乳果糖等，加或不加生理盐水；（4）主要结局指标：临床总有效率、临床症状积分、肠道放射性损伤分级程度、生活质量评分。

1.2.2 排除标准（1）综述类、基础实验等非RCT研究文献；（2）除规定的治疗措施外，试验组存在其他治疗措施如联合用药等；（3）无法从文献中提取相关数据。

1.3 文献筛选 由两名研究人员对文献相关资料进行严格的审查和筛选，先仔细阅读文献题目和摘要，对可能符合要求的文献进行全文阅读，再根据排除标准进行选择。当该两名研究人员对文献意见不统一时，由双方进行讨论解决或请第三名研究人员对该文献进行评定。

1.4 文献数据提取 由两名研究人员独立提取文献数据，内容主要包括（1）文献基本情况：文献题目、第一作者、发表时间；（2）试验组和对照组的样本量、年龄范围、治疗时长、治疗方案等；（3）结局指标主要为两组临床有效例数、临床症状积分、肠道放射性损伤分级程度、生活质量评分等。

1.5 文献质量评价 以Cochrane评价员手册5.1.0[8]为参考进行纳入研究文献的偏倚评价，评价内容包括：随机序列的产生方案是否说明、随机分配方案的隐藏有无明确体现、研究者及对象是否采取盲法、结局评价者是否采取盲法、研究结局指标及数据是否完整（研究结果是否存在失访的影响）、是否选择性报告相关研究结果、其他偏倚。每一条评价内容根据文献得出低风险偏倚、高风险偏倚、未知风险偏倚评价。评价后两名研究人员进行核对，如有任何分歧则由双方讨论商议解决或请第三名研究人员进行评定。

1.6 统计学方法 采用RevMan 5.3软件进行Meta分析。纳入研究文献是否存在统计学异质性检验采用χ2检验，当P>0.1，I2<50%表示不具有统计学异质性，采取固定效应模型，当P<0.1，I2>50%表示具有统计学异质性，则采取随机效应模型。本研究中连续变量采用均数差（MD）表示，分类变量采用相对危险度（RR）表示，计算95%可信区间（95%CI），以P＜0.05为差异有统计学意义。采用漏斗图分析发表偏倚。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过计算机共检获1 384篇文献，剔除重复及不相关文献获得212篇可能合格的文献；通过阅读文献题目和摘要，排除不合格的文献，得到59篇；阅读全文后最终纳入19篇文献[9-27]。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征 纳入19篇研究，总样本量为1 284例，包括试验组658例，对照组626例。各研究试验组和对照组基线信息比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。其中试验组均为中药保留灌肠治疗，对照组均为用常规西药保留灌肠治疗。19篇文献均有明确的研究结局指标。各研究的具体特点见表1。

表1 纳入研究的19篇文献基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 纳入的19项研究文献中，有16项研究[9-10,12-14,16-19,21-27]进行了随机分配，但其中只有5项[13-14,16,19,25]提到了运用随机数字表法，为低风险偏倚，其他11项提到了随机但未说明具体随机分组方法，为未知风险偏倚；有3项[11,15,20]按照入科顺序进行分组，为高风险偏倚。19项研究都未提及分配方案是否隐藏、是否采用盲法，没有描述是否选择性报告研究结果、失访率等情况，均为未知风险偏倚。纳入研究的偏倚风险情况见图2～3。

图2 纳入研究偏倚风险百分图

图3 纳入研究偏倚风险总结图

2.4 Meta分析

2.4.1 临床总有效率19项研究均报告了临床总有效率，各研究结果间不存在统计学异质性（P=0.22，I2=19%），选用固定效应模型进行Meta分析，结果显示试验组临床总有效率高于对照组[RR=1.28，95%CI（1.21，1.35），Z=9.13，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。（见图4）

图4 临床总有效率比较的森林图

2.4.2 临床症状积分 有5项[11,14,20,22,25]研究报告了临床症状积分，但评价标准不完全一致，不进行合并分析。其中2项[14,25]研究中便血、大便性状及频率2项症状积分为相同评价标准，可以进行Meta分析。便血积分不存在统计学异质性（P=0.92，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，结果显示试验组便血积分明显低于对照组[MD=-0.45，95%CI（-0.65,-0.25），Z=4.49，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。（见图5）大便性状及频率积分不存在统计学异质性（P=0.27，I2=17%），选择固定效应模型进行分析，结果显示试验组大便性状及频率积分明显低于对照组[MD=-0.73，95%CI（-1.00，-0.46），Z=5.37，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。（见图6）

图5 便血症状积分比较的森林图

图6 大便性状及频率症状积分比较的森林图

2.4.3 肠道放射性损伤分级 有3项[11,15,27]研究报告了试验组和对照组治疗前后的肠道放射性损伤分级结果，严重程度依次从0级到4级，1级和2级的主要区别为是否需要用药治疗，现对治疗后0～1级总数进行Meta分析，不存在统计学异质性（P=0.48，I2=0%），选用固定效应模型进行分析，结果显示试验组肠道放射性损伤0～1级程度明显优于对照组[RR=1.84，95%CI（1.43，2.37），Z=4.78，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。（见图7）

图7 肠道放射性损伤0～1级比较的森林图

2.4.4 生活质量评分 有3项研究[11,13,15]报告了试验组和对照组治疗前后的生活质量评分，其中褚代芳[15]采取的是QLQCR38评分，与其他2项衡量标准（KPS评分）不同，故不与该2项进行合并分析。KPS评分显示不存在统计学异质性（P=0.42，I2=17%），选用固定效应模型进行分析，结果显示试验组KPS评分明显高于对照组[MD=4.54，95%CI（2.57，6.51），Z=4.52，P＜0.000 01]，差异有统计学意义。（见图8）

图8 KPS评分比较的森林图

2.5 安全性分析 仅有3项研究[11,15,25]报告了不良反应，且患者均无不良反应发生。仅2项研究[16,25]报告了复发率，且结果均表明对照组复发率高于试验组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

2.6 发表偏倚分析 选取临床有效率为指标进行漏斗图分析，两侧分布不对称，提示可能存在发表偏倚。（见图9）

图9 临床总有效率纳入文献的漏斗图

3 讨 论

3.1 放射性直肠炎的中西医研究现状 有文献指出放射性直肠炎目前并没有较好的治疗方法，总体疗效不太理想，其全身治疗措施主要以抗感染、止血、增强营养等为主[17]，但有研究认为长期使用激素，会进一步破坏肠壁系统，导致便血加重，病情反复[28]。

中医学认为放疗属于外热、毒邪[29]。大多数接受放疗的患者是由于恶性肿瘤侵袭机体，正气亏虚，热邪毒邪蕴结于人体脏腑肠络，损伤血脉，脉络受阻，热与血相搏故症见便血。邪盛正虚，脾胃的运化功能失调，湿热互结，蕴积于人体下焦，可出现腹泻腹痛、便血、里急后重等症状[30-31]。放射性直肠炎根据其临床症状在中医学中可划分至“腹泻”“泄泻”“肠癖”等范畴。本虚标实，以祛除机体外邪为主，兼顾扶正[32]。研究人员发现中药具有活性成分多、抗辐射治疗效果显著、无毒或低毒等优势，已逐渐成为临床研究与应用开发抗辐射药物的研究热点[33]。保留灌肠可使药物充分作用于病变部位，改善微循环，促进症状好转。

3.2 中药保留灌肠治疗放射性直肠炎的临床疗效分析 本研究对中药保留灌肠与西药保留灌肠治疗放射性直肠炎效果的随机对照试验进行系统评价，Meta分析结果显示中药保留灌肠临床疗效总有效率高于西药保留灌肠，可改善便血、大便性状及频率，减轻肠道放射性损伤分级程度，提高生活质量水平，表明中药保留灌肠治疗放射性直肠炎疗效显著。

在纳入的19篇文献中，使用的中药方剂有清热解毒祛瘀方[9]、葛根芩连汤[11]、加味木香顺气丸[13]、复方芩柏颗粒剂[14]、芍药汤[15,27]、凉血解毒方[17]、加减地榆汤[18]、加味百头翁汤[20]、平溃散[22]、清热解毒化瘀方[24]、自拟中药灌肠方[10,12,16,19，21,23，25-26]，通过对中药方剂进行总结发现，中药使用频数依次是：地榆、黄柏各9次，白及8次，黄连7次，黄芩6次，白头翁5次，此外还有大黄、白花蛇舌草、槐花、芍药、金银花等中药。地榆具有收敛止血、消肿解毒生肌的功效[34]。有研究结果表明地榆能够抑制细菌的繁殖[35]；黄柏、黄连能清泄肠道湿热、解毒抗炎[36]；白及具有收敛的性质，能止血、愈合伤口[37]；黄芩性寒味苦，有清热解毒、止血止痢的作用[38]；白头翁是一种治疗热毒炽盛的代表中药，可祛瘀解毒排脓、抗肿瘤[39]；大黄、白花蛇舌草、槐花均有散瘀除湿、止痛散结、凉血止血的功效[40-42]。中药方剂中的使药如甘草，起到了益气补中、调和诸药的效果。以上各类中药成分或方剂主要以活血祛瘀、止血止痛、清热解毒为主，攻补兼施，标本兼顾，能达到改善放射性直肠炎相关临床症状的治疗目的。

3.3 本研究的不足及展望 本研究纳入的文献不存在统计学异质性，但纳入文献质量评价普遍不高，存在未知风险偏倚，这些均可能会对研究结论造成一定影响。如：（1）本研究未纳入除中文外的其他语种文献，使研究文献纳入受限；（2）本研究灌肠液次数、温度及剂量不相同，无法进行系统的总结；（3）本研究的部分结局指标评价标准不统一，限制了分析，同时纳入文献质量较低。Meta分析研究结论的真实准确性主要依赖于高水平的随机对照试验研究[43]。在未来的研究中，应特别注意如何提高研究质量，详细说明如何进行随机分配、如何正确使用盲法等，进一步完善结局指标，以便更全面地反映其疗效和科学性。

4 小 结

本研究结果表明，中药保留灌肠干预放射性直肠炎具有较好的临床治疗效果，能改善便血、大便性状及频率和肠道放射性损伤程度，提高生活质量水平。中药成分中以地榆、黄柏、白及应用较多，在临床具体治疗和护理中值得推广。考虑本研究的局限性，今后还需积极开展样本量多、高质量的临床随机对照试验，为临床防治提供更可靠的研究依据。