中医外治法治疗急性放射性肠炎的Meta分析及试验序贯分析*

王宇飞，朱朝阳，张易安，罗维民

（1.广州中医药大学第一临床医学院，广东 广州 510405；2.广州中医药大学第一附属医院，广东 广州 510405）

放射性肠炎（radiation enteritis，RE）常指腹盆腔恶性肿瘤实施放射线治疗后所出现的一种常见并发症。临床工作中，一般将急性放射性肠炎（acute radiation enteritis，ARE）的病程限定为不长于3个月，而超过3个月或可达数年的称为慢性放射性肠炎[1]（chronic radiation enteritis，CRE）。国外有团队曾报道称，70%的肿瘤患者要接受放射治疗，而在这部分接受腹盆腔放射治疗的患者群体里，罹患急性放射性肠炎的患者占比为50%～70%，有5%～11%将发展为慢性放射性肠炎[2]。ARE主要表现为腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重、失禁及恶心呕吐等症状[3-4]。临床上西医对于ARE的治疗多使用抗炎、止血、止痛、止泻等药物[5-6]，虽然取得了较好的疗效，但很多患者的症状只是得到暂时的缓解。近年来，诸多国内文献报道，使用中医药疗法治疗急性放射性肠炎取得了很好的疗效，尤其是中医外治法，如中药保留灌肠、针灸、耳穴压豆等。但是，文献都有着样本量小、结局指标不一等不足，且其有效性和安全性均未得到循证医学的证实，故笔者采用系统评价的方式对中医外治法治疗急性放射性肠炎作一回顾性研究。同时使用试验序贯分析（TSA）估算获得可靠结论时所须达到的样本量[7]，以客观评价中医外治法治疗ARE的价值，为临床的治疗决策提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源 通过计算机检索万方数据库、中国知网、重庆维普数据库、中国生物医学文献数据库、PubMed、Embase、Cochrane Library等中文及英文数据库中所有关于中医外治法治疗急性放射性肠炎的随机对照试验（RCT）。中文检索词为“中药灌肠”“保留灌肠”“针灸”“耳穴压豆”“穴位贴敷”“穴位埋线”“穴位注射”等；英文检索词为“retention enema”“acupuncture and moxibustion”“acute radiation enteritis”等。采用主题词检索结合自由词检索的方式，语种限制为中英文，检索时间限定为建库到2020年7月。

1.2 文献纳入标准（1）文献的类型为国内外公开发表的RCT，语种限定为中英文；（2）研究对象为急性放射性肠炎患者，且有具体的诊断标准；（3）试验组采用中医外治法（包括中药灌肠、针灸、耳穴压豆等）或联合使用西药，对照组仅用常规西药；（4）至少包括以下结局指标中的一项：有效率、中医证候积分、KPS积分（Karnofsky performance status）、炎性细胞因子水平、肠黏膜评分等。

1.3 文献排除标准（1）文献为单纯描述性研究，而非随机对照试验；（2）综述、各家经验、治疗体会、动物实验；（3）试验组和对照组均使用了中医药疗法；（4）数据无法提取及文献质量低劣或重复发表者。

1.4 数据提取 由两名独立的研究员依照纳入和排除标准对文献进行筛选，并提取此项研究所需的信息，然后逐一交叉核对。若发生分歧时，则交由第三名研究者协助解决。在仔细阅读纳入的文献后，使用Microsoft Excel 2019提取资料，包括一般资料（作者、年份、样本量、平均年龄、病程、疗程、诊断标准等）、治疗方法、结局指标（有效率、中医证候积分、KPS积分、细胞因子水平、肠黏膜评分等）。

1.5 文献质量评估 采用Cochrane Handbook 5.3.0推荐的风险偏倚评估工具评价纳入研究的方法学质量，包括随机化方法、分配隐藏、盲法、结果数据的完整性、选择性报告等，每项结果分为高风险、低风险、不清楚。由两名研究者独立进行方法学评价，如果遇到分歧，则由第三名研究者一起讨论解决。

1.6 统计学方法 本次纳入的研究使用RevMan5.3软件进行Meta分析。对文献中的计数资料采用比值比（OR）及其95%可信区间（CI）为效应指标分析统计量；计量资料采用均数差（MD）及其95%可信区间（CI）为效应指标分析统计量。P<0.05为差异有统计学意义。采用χ2检验和异质性指数I2分析各纳入研究的异质性，若同质性好的研究（P>0.1，I2≤50%）则采用固定效应模型分析；异质性大的研究（P<0.1，I2>50%），则先分析异质性的来源，若考虑来源于某个研究，予剔除单个研究行敏感性分析，或采用随机效应模型分析。对纳入研究数量超过10项的结局指标进行倒漏斗图绘制以评估可能的发表偏倚。对研究结果使用敏感性分析的方法来检验结果稳定性，且对结局指标中的有效率进行TSA分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 通过计算机检索各数据库，共搜索到311篇文献，均为中文文献。经排除重复发表的文献且按照文献排除标准最终纳入14项RCT[8-21]。文献筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的特征 纳入的14篇文献共计1 036例患者，其中试验组525例，对照组511例。试验组的干预措施包括中药保留灌肠、艾灸、穴位注射等，对照组干预措施包括西药保留灌肠或口服。各文献的结局指标不尽相同，主要有有效率、腹痛积分、腹泻积分、黏液脓血便积分、里急后重积分、KPS评分、IL-1水平、肠黏膜评分等。各纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价 依据Cochrane协作网的质量评估工具，发现此次纳入的文献质量普遍偏低，且不能排除偏倚存在的可能性。纳入的14篇文献中，在随机序列产生方面，6篇文献[10,12,14-15,18,20]报告了使用随机数字表法，评为低风险，其余仅提及随机并未详细说明，评为未知风险；随机化隐藏方面，均未提及，评为未知风险；纳入的文献均未报告盲法的实施，结果数据完整、无选择性报告结果，不清楚其他偏倚来源。本次Meta分析的偏倚风险图和偏倚风险总结图见图2。

图2 纳入研究的偏倚风险图及偏倚风险总结图

2.4 Meta分析结果

2.4.1 有效率对比14项研究[8-21]报告了有效率，共1 036例患者。各研究间的异质性较小（P=0.79，I2=0%），故采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组临床有效率高于对照组，差异有统计学意义[OR=4.88，95%CI（3.38,7.04），P<0.000 01]。（见图3）

图3 有效率对比的森林图

2.4.2 腹痛积分对比5项研究[8,10-12,17]报告了腹痛积分，共378例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=98%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组腹痛积分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.76，95%CI（-1.43，-0.09），P=0.03]。（见图4）

图4 腹痛积分对比的森林图

2.4.3 腹泻积分对比5项研究[8,10-12,17]报告了腹泻积分，共378例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=97%）。经剔除单个研究，并行敏感性分析时发现，当去除陈宇杰等[12]的研究时，异质性明显降低（P=0.29，I2=19%），考虑此为异质性来源，故予剔除此项，其余4项RCT分析时采用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组腹泻积分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.50，95%CI（-0.62，-0.39），P<0.000 01]。（见图5）

图5 腹泻积分对比的森林图

2.4.4 黏液脓血便积分对比5项研究[8,10-12,17]报告了黏液脓血便积分，共378例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=97%）。经去除单个研究行敏感性分析时发现，当剔除陈宇杰等[12]的研究时异质性明显降低（P=0.18，I2=39%），考虑此为异质性来源，故予剔除此项，其余4项RCT采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示：试验组黏液脓血便积分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.38,95%CI（-0.47，-0.29），P<0.000 01]。（见图6）

图6 黏液脓血便积分对比的森林图

2.4.5 里急后重积分对比5项研究[8,10-12,17]报告了里急后重积分，共378例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=97%）。经剔除单个研究行敏感性分析时发现，当剔除陈宇杰等[12]的研究时异质性明显降低（P=0.57，I2=0%），考虑此为异质性来源，故予剔除此项，其余4项RCT分析时使用固定效应模型。Meta分析结果显示：试验组里急后重积分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-0.48，95%CI（-0.59，-0.38），P<0.000 01]。（见图7）

图7 里急后重积分对比的森林图

2.4.6 KPS积分6项研究[8,11-12,14-15,20]报告了KPS积分，共483例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=86%），故采用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组KPS积分高于对照组，差异有统计学意义[MD=7.37，95%CI（4.06，10.68）,P<0.000 1]。（见图8）

图8 KPS积分对比的森林图

2.4.7 IL-1水平3项研究[11-12,14]报告了IL-1的水平，共295例患者。各研究间的异质性大（P=0.002，I2=83%），故使用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组血清中IL-1水平低于对照组，差异有统计学意义[MD=-4.57，95%CI（-6.85，-2.30），P<0.000 1]。（见图9）

图9 IL-1水平对比的森林图

2.4.8 肠黏膜评分3项研究[11-12,14]报告了肠黏膜评分，共295例患者。各研究间的异质性大（P<0.000 01，I2=96%），故使用随机效应模型。Meta分析结果显示：试验组患者肠黏膜评分低于对照组，差异有统计学意义[MD=-1.29,95%CI（-2.10，-0.48），P=0.002]。（见图10）

图10 肠黏膜评分对比的森林图

2.5 安全性分析 有4篇文献[12,15,17,19]报告了不良反应，其中3篇文献[12,15,17]提到两组患者不良反应，但均不明显，1篇文献[19]报告在两组接受相关治疗的患者中，有5例患者出现轻微发热，有3例出现恶心，余下患者未出现明显的用药不适。

2.6 发表偏倚和敏感性分析

2.6.1 发表偏倚分析结果 因为当纳入研究的数量较少时，倒漏斗图对发表偏倚判断的稳定性不强，故在此次研究中，仅对合并研究数目大于10项的结局指标进行倒漏斗图分析，结果提示有效率的倒漏斗图非完全对称，其提示可能存在一定的发表偏倚，考虑可能与阴性结果试验可能未发表、纳入文献质量较低、数目较少等有关。（见图11）

图11 有效率的倒漏斗图

2.6.2 敏感性分析结果 在进行Meta分析时发现中医证候积分指标中，其腹泻积分、黏液脓血便积分及里急后重积分对比有较大的异质性，使用逐一剔除法后发现异质性来源主要为陈宇杰等[12]的研究。经过查阅原始文献发现其相关证候积分的标准与其余研究不完全一致，故予剔除此项研究再进行合并分析。其余结局指标进行逐一剔除后发现改变程度不显著，考虑为其敏感性较低，结果较为稳定可靠。

2.7 试验序贯分析 使用TSA 0.9软件对有效率指标进行试验序贯分析，Ⅰ类错误概率α设定为0.05，统计学效能设定为0.80，以样本量为期望信息值（RIS），根据有效率的Meta分析结果设置对应的参数值，以进行序贯分析，见图12。累计的Z在纳入的第3项研究[21]时，其同时穿过了传统界值及TSA界值，从而提早得到了阳性结论。且在第12项研究[14]后，样本量达到了RIS。继续行惩罚统计量分析，见图13，惩罚后的Z曲线穿过了传统界值Z=1.96，这也进一步支持中医外治法治疗急性放射性肠炎有较佳的临床疗效。

图12 有效率的试验序贯分析

图13 惩罚统计量分析

3 讨 论

据国外学者[22-23]报道，在现行的医学模式下，在原发和转移性腹盆腔肿瘤中，放射治疗在改善病情方面功效显著，这也造成了急性放射性肠炎（ARE）成为腹盆腔肿瘤放疗中的常见并发症，而且这种趋势在国内将只增不减。在临床上，急性放射性肠炎不仅可能会使恶性肿瘤患者的原发疾病加重，且可能引发全身炎症反应综合征、多器官功能障碍综合征等，危及患者的生命[5]，甚至有些严重的急性放射性肠炎必须经由手术治疗。另一方面，对患者的生活也造成了很大的影响，进而降低了此类患者的生活质量。所以，改善急性放射性肠炎患者的临床症状是临床医生亟待解决的问题。但是目前暂无特效疗法。

西医学认为ARE与肠道组织损伤有关，放射线阻止了肠上皮干细胞的分裂，并且放射治疗容易导致肠黏膜损伤，肠道菌群失衡，进而诱发肠梗阻、腹膜炎等危及生命的并发症[24]。目前西医治疗ARE主要使用激素、抗生素、肠黏膜保护剂、肠内益生菌、高压氧等治疗[25]。但是，上述疗法存在副作用较大、治疗价格较昂贵、疗效不一等不足。

中医学对ARE没有专门的论述，但依据其临床及证候特点，可将其归属于“腹痛”“泄泻”“便血”“下痢”等范畴[25-26]。中医学认为肿瘤患者多为正虚，放射线属“火热之毒”。有学者认为本病病机属于本虚标实，虚实夹杂[27]。其基本的辨证思路应为火热毒邪为标，湿邪瘀血停留结聚，脾肾两虚为本。通过查阅文献发现，ARE的中药治疗效果非常显著，尤其是中药的外用治疗，具有疗效稳定、经济、安全的优点。ARE的中医外治法主要包括中药保留灌肠、针灸、穴位注射等治疗，其中尤以中药保留灌肠应用最为广泛。中医外治法是中医学的重要组成部分，毒副作用小，发挥药效快、简单易行，可避免口服药物引起的胃肠道刺激和消化酶的灭活等不足，且很少形成耐药和成瘾性。

近年来有关于放射性肠炎中医治疗方面的循证医学证据，多集中在保留灌肠或放射性直肠炎，并没有讨论急性放射性肠炎的治疗[28-29]。故而本研究集中于急性放射性肠炎，以系统评价的方式对比了中医外治法与常规西药的临床疗效及安全性。纳入的研究指标既包括主观症状改善（有效率、中医证候积分、KPS积分），也包括客观的实验室检查指标（细胞因子水平、肠黏膜评分）。结果表明中医外治法有更好的临床有效率，且在改善患者各项症状（腹痛、腹泻、黏液脓血便、里急后重）、体力状况、IL-1水平、肠黏膜方面有更佳的疗效，差异均有统计学意义（P<0.05）。偏倚分析、敏感性分析及试验序贯分析表明，中医外治法治疗急性放射性肠炎疗效证据确切，结论稳健性较好。

但本研究尚存在一定的局限性：（1）所纳入文献的方法学质量不太高，较多研究的分配隐藏环节、随机序列的产生等方面不太严谨，盲法未描述；（2）纳入文献均为中文文献，研究人种单一，且样本量参差不齐，存在一定的发表偏倚，使研究结果存在一定的局限性；（3）各文献中ARE的诊断标准不一致，如对放射性肠炎急性期的定义不完全一致，从3个月到6个月不等，部分研究尚未报告不良反应事件；（4）各文献的中医外治法的干预措施差异较大，例如中药保留灌肠的方药各不相同，或联合的药物不同，以及保留灌肠的时间差异较大等，都对结果的稳定性可能有一定的影响；（5）各文献的结局指标有差异，有一定的主观性，缺乏统一化、规范化的疗效评价标准。

综上，本Meta分析结果表明中医外治法治疗急性放射性肠炎有一定疗效，优于常规西药，且不良反应少，安全性较高。但该结论仍需更大样本、多中心、不同人种、随访时间更长的高质量随机对照试验加以验证，以更好地指导临床。