咖啡酸片联合传统免疫治疗干燥综合征血液系统损害的临床疗效

孟德钎 李永胜 李 鞠 王 凯 张钟元 许益琳

1.南京医科大学附属淮安第一医院免疫风湿科，江苏淮安 223300；2.南京医科大学附属淮安第一医院肿瘤内科，江苏淮安 223300

原发性干燥综合征（primary Sjogren's syndrome，pSS）是以泪腺、涎腺等外分泌腺体受累为主的慢性自身免疫性疾病。该综合征可造成多系统损害，血液系统受累常见，表现为单系或多系血细胞减少，可并发淋巴瘤[1-4]。血细胞减少与pSS病情活动密切相关，有助于临床病情评估[5-6]。pSS血液系统受累患者可使用糖皮质激素联合免疫抑制剂治疗，疗效可靠[1]。本研究用咖啡酸片联合醋酸泼尼松、硫酸羟氯喹治疗pSS伴外周血白细胞、血小板减少的患者获得一定疗效。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

收集并分析2018年10月至2019年10月在南京医科大学附属淮安第一医院风湿免疫科门诊或住院部确诊的原发性干燥综合征伴有白细胞减少、血小板减少的患者。全部患者均符合2002年干燥综合征的国际分类标准和除外标准[7]。纳入标准：未使用过糖皮质激素和免疫抑制剂，或者停药3个月以上并伴白细胞、血小板减少者。排除标准：①急慢性感染、活动性结核病患者；②合并其他结缔组织病者；③有严重心、肝、肾、脑、呼吸、造血、内分泌系统疾病以及精神疾病的患者；④合并恶性肿瘤者；⑤外周血白细胞计数＜1.0×109/L或血小板计数＜10×109/L者；⑥临床资料不全者。

共入组患者72例，均符合纳入和排除标准。随机分为治疗组（n=36）和对照组（n=36）。治疗组女34例，男2例，年龄20～69岁，平均（44.6±11.7）岁，体重（49.8±13.9）kg，病程0.5～7年，平均（3.3±0.9）年；对照组女35例，男1例，年龄19～66岁，平均（42.4±10.5）岁，体重（53.4±15.4） kg，病程1～8年，平均（3.8±1.2）年。两组患者均未合并其他恶性血液病，两组性别、年龄、体重、病程比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。此研究获得医院医学伦理委员会批准并严格遵守伦理学标准进行，所有患者均自愿参加该研究。

1.2 方法

对照组予硫酸羟氯喹（上海中西制药有限公司，国药准字 H19990263）0.2 mg，2次 /d，口服，联合醋酸泼尼松片（浙江仙琚制药股份有限公司，国药准字H33021207）10 mg，每日清晨口服一次。治疗组需加服咖啡酸片（山东德州德药制药有限公司，国药准字 H37020537）0.2 mg，3 次 /d，口服。疗程共4周，患者在治疗前和治疗4周后到医院检查。

伴随用药：所有患者均同时口服相同的钙片、骨化醇、胃黏膜保护药物。禁止同时服用其他中成药及可提升血细胞的药物。

1.3 观察指标

所有患者在治疗前和治疗4周后至医院接受体检，测量血压、血常规、肝肾功能等并记录并发症及不良反应情况（肝肾功能损害、高血压、过敏、恶心、纳差、上腹部隐痛不适、食欲不振等）、是否合并活动性感染及其他疾病情况。

1.4 统计学处理

采用SPSS 25.0统计学软件进行数据处理，所有数据均经K-S检验，符合正态分布的计量资料采用（）表示，组间比较采用t检验；计数资料用 [n（%）]表示，组间比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者治疗前后白细胞计数比较

治疗前两组患者白细胞计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组白细胞计数在治疗4周后均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.01），治疗组白细胞计数在治疗4周后高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 两组患者治疗前后白细胞计数比较（，×109/L）

表1 两组患者治疗前后白细胞计数比较（，×109/L）

组别 n 治疗前 治疗4周后 t值 P值治疗组 36 2.82±0.56 7.33±1.80 17.193 0.000对照组 36 2.95±0.64 5.80±1.36 11.368 0.000 t值 0.966 3.670 P值 0.340 0.000

2.2 两组患者治疗前后血小板计数比较

治疗前两组患者血小板计数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。两组血小板计数在治疗4周后高于治疗前（P＜0.01），治疗组血小板计数在治疗4周后高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 两组患者治疗前后血小板计数比较（，×109/L）

表2 两组患者治疗前后血小板计数比较（，×109/L）

组别 n 治疗前 治疗4周后 t值 P值治疗组 36 57.14±22.00 156.03±87.92 10.837 0.000对照组 36 52.22±18.51 123.72±64.38 8.342 0.000 t值 1.093 2.072 P值 0.282 0.046

2.3 两组患者并发症及药物不良反应比较

所有患者均无并发症，无肝肾功能损害、高血压、过敏等严重不良反应，均未合并活动性感染及其他疾病。治疗组3例（8.33%）患者出现恶心、纳差，给予雷贝拉唑肠溶片及吗丁啉好转；对照组2例（5.56%）患者出现上腹部隐痛不适、食欲不振，给予雷贝拉唑肠溶片及吗丁啉处理后好转。两组不良反应率比较，差异无统计学意义（χ2=0.212，P=0.645）。

3 讨论

原发性干燥综合征（pSS）易侵犯血液系统，主要是免疫因素介导的外周血细胞破坏，该综合征是在感染等因素作用下，机体免疫功能出现异常，导致外分泌腺大量淋巴细胞浸润，继而发生炎症和破坏。除此之外，患者血液中还产生多种自身抗体导致血细胞被破坏。

pSS患者的唾液腺中浸润的淋巴细胞大多为CD4+T细胞，可释放细胞因子使B淋巴细胞活化、增殖，B细胞高度活跃，产生大量自身抗体，如抗核抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗红细胞抗体、抗血小板抗体、抗中性粒细胞抗体及抗人球蛋白抗体等。pSS可以表现为正细胞性贫血和溶血性贫血、白细胞减少、血小板减少[6，8-9]。约1/3的pSS患者可见白细胞计数减少，部分为重度减少，占14%，认为其原因与患者产生抗SSA、抗SSB抗体等自身抗体有关[10]。pSS患者出现白细胞减少且易合并肺动脉高压[11-12]，因此需予以高度重视。部分pSS患者以血液系统表现为首发症状，此类患者应注意有无口眼干燥、关节痛、皮疹等表现，考虑有无干燥综合征可能，尽早进行自身抗体检查，以免延误诊疗[9]。

咖啡酸片的主要成分为咖啡酸，广泛存在于多种植物中，来源广泛，口服吸收迅速，在血液及肾脏分布较多，主要被用于恶性肿瘤放、化疗所致的白细胞、血小板减少，其作用机制复杂多样[13-15]。

咖啡酸可以刺激造血干细胞分化、内皮细胞增殖及表面黏附分子的表达从而改善机体造血功能，可以提高白细胞脱氧核糖核酸合成、刺激巨核细胞合成蛋白，还可以抗氧化、抗细胞凋亡，调节T细胞功能，抗自身抗体，减少外周血细胞破坏，从而提升白细胞、血小板水平[16]。咖啡酸还可以改善微血管、血小板、凝血因子的功能，缩短凝血及止血时间[17]。咖啡酸片治疗化疗后白细胞减少、血小板减少以及对免疫性血小板减少疗效确切，起效较快，还具有清肝利胆、改善微循环、止咳化痰的功效，兼具抗肿瘤、细菌、病毒的作用，被广泛用于肿瘤化疗患者[17-19]。

咖啡酸片应用于风湿病领域报道甚少。临床研究证实咖啡酸片对系统性红斑狼疮患者外周血白细胞、血小板减少有确切的临床疗效，而且与肿瘤化疗所致的外周血细胞减少相比而言起效更快[20]。目前，尚未有咖啡酸片干预pSS外周血细胞减少的基础和临床研究。

本研究提示，咖啡酸片联合传统免疫治疗对pSS伴外周血细胞减少有较好的短期疗效，优于单用传统免疫治疗。对于pSS患者，长期大剂量应用糖皮质激素可引起较多不良反应。联合使用咖啡酸片可以提高激素疗效，减少激素用量。pSS外周血白细胞、血小板减少不仅需要传统免疫治疗，还需要使用咖啡片这类升白细胞和升血小板的中成药。由此可见，咖啡酸片安全有效，可以在出现血液系统损害的风湿免疫性疾病患者中推广使用。