骨宝丸口服联合玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗肝肾亏虚型膝骨关节炎的临床疗效及对膝关节功能和关节液炎症因子水平的影响※

区作明 李 兰 王 欢

(广东省佛山市高明区中医院骨科,广东 佛山 528500)

膝骨关节炎(knee osteoarthritis，KOA)是由多种因素相互作用和诱导的关节软骨损伤,发生软骨、软骨下骨及滑膜的炎性反应，导致关节软骨退化、关节增生的慢性退行性疾病,以关节肿痛、僵硬、活动障碍甚至畸形为主要临床表现，影像学检查可见骨关节周缘明显的骨赘形成、关节间隙变窄等[1]。中老年人中KOA的发病率高达40%～80%,轻者影响生活质量,重者致残,致残率可达50%[2]。中医学认为, KOA属骨痹范畴,以肝肾不足、精血亏损为病机,以补肝肾、益精血为治则。目前,普遍认为中西医结合是治疗KOA疗效较好的治疗方法[3-5]。2020年1月—2021年3月，我们应用骨宝丸口服联合玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗肝肾亏虚型KOA 50例，并与单纯应用玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗50例对照，观察临床疗效及对患者膝关节功能和关节液炎症因子水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 西医诊断参照《骨关节炎诊断及治疗指南》[5]中KOA的诊断标准。中医诊断参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[6]中骨关节炎的诊断标准,辨证为肝肾亏虚型:膝部痠胀痛,关节畸形，活动受限,腰膝痠软乏力,潮热盗汗,舌质红，少苔,脉沉细无力。

1.1.2 纳入标准 符合以上西医、中医诊断标准及中医辨证标准；Kellgren-Lawrance分级[5]为Ⅰ～Ⅲ级者；年龄40～70岁；2周内未使用影响疗效的药物；无合并其他严重疾病者；患者自愿签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 妊娠期及哺乳期女性；对本研究药物过敏者；病情严重，保守治疗无效者；合并其他引起膝关节疾病者；无法配合治疗者。

1.1.4 脱落和剔除标准 不能配合完成研究治疗，资料缺失影响数据分析者。

1.2 一般资料 全部100例均为广东省佛山市高明区中医院骨科门诊患者，均为单膝患病，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男20例,女30例；年龄40～70岁，平均 (60.48±8.04)岁；病程8～15年，平均 (11.23±1.25)年；体质量指数(BMI)23.41±2.12；Kellgren-Lawrance分级:Ⅰ级13例，Ⅱ级30例,Ⅲ级7例。对照组50例，男22例，女28例；年龄43～70岁，平均(63.27±5.94)岁；病程8～14年，平均 (11.02±1.43)年；BMI 23.35±2.22；Kellgren-Lawrance分级：Ⅰ级12例，Ⅱ级29例，Ⅲ级9例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法 2组均予基础治疗。硫酸氨基葡萄糖胶囊(浙江海正药业股份有限公司，国药准字H20041316)2粒，每日3次口服；依托考昔片(MerckSharp&DohmeCorp,进口药品注册证号H20130300)60 mg，每日1次口服。同时予运动疗法：股四头肌等长收缩训练；股内侧肌肌力训练；膝关节屈伸训练。

1.3.1 对照组 予玻璃酸钠注射液(山东博士伦福瑞达制药有限公司,国药准字H10960136) 2 mL关节腔注射。患者取坐位或仰卧位,膝关节屈曲90°,取髌骨下方的髌韧带外侧关节间隙处作为进针点,常规消毒后行关节穿刺,匀速缓慢地注入玻璃酸钠注射液,注射结束后用无菌敷料包扎,随后被动屈伸活动膝关节25次,使玻璃酸钠注射液在关节腔内均匀弥散,5 min后可下地活动。每周注射1次，连续治疗4周。

1.3.2 治疗组 在对照组治疗基础上予骨宝丸(广东省佛山市中医院制剂，粤药制字Z20060052) 1袋，每日3次口服，连续治疗4周。

1.4 观察指标及方法 ①比较2组疗效。②比较2组治疗前后西安大略和麦克马斯特大学(WOMAC)骨关节炎指数评分[7],由关节疼痛、僵硬及功能障碍3项组成，包括24个条目，每个条目按无、轻微、中等、严重、非常严重分别记0～4分,总分0～96分。③比较2组治疗前后关节液炎症因子及基质金属蛋白酶3(MMP-3)水平。关节穿刺时抽取关节液2～3 mL,经离心处理后取上清液,采用酶联免疫吸附(ELISA)法检测白细胞介素1(IL-1)、肿瘤坏死因子α(TNF-α)及MMP-3水平。试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司,严格按照说明书操作。

1.5 疗效标准 痊愈：膝关节活动恢复正常，疼痛症状完全消失；显效：膝关节活动轻度受限，疼痛症状消失；有效：膝关节活动及疼痛症状明显改善；无效：膝关节活动和疼痛症状无明显改善，或无明显变化[6]。总有效率=(痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组病例情况 2组各有2例患者失访脱落，最终治疗组48例、对照组48例进入结果分析。

2.2 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见,2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.3 2组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后WOMAC骨关节炎指数评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后关节疼痛、关节僵硬、关节功能障碍评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后关节液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后关节液MMP-3、IL-1、TNF-α水平比较

由表3可见，2组治疗后关节液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。

3 讨论

现代医学认为，KOA是机械损伤和生物因素的相互作用，以软骨退行性变和破坏为核心,以关节滑膜及其他组织的慢性炎性反应为主要表现，出现膝关节功能的较大损害,甚至发生畸形等临床症状的慢性骨疾病,严重影响患者的正常生活及工作[8-9]，临床上以中老年肥胖女性患者多见。膝关节软骨老化、长期负重磨损易引起关节炎症水肿，造成关节软骨变性而阻碍蛋白多糖合成，出现骨质增生、硬化等病理改变，最终发生KOA[10-11]。目前，现代医学治疗以保护软骨和非甾体镇痛药物缓解患者疼痛为主[12-13]。玻璃酸钠是构成关节软骨和滑液的重要成分,能明显提高关节滑液的黏弹性和润滑作用，减少组织与骨骼间摩擦。另外,玻璃酸钠特殊的网状结构具有较强的屏障保护功能,有效减少关节软骨及滑膜损害[14-15]。玻璃酸钠的合成障碍是导致膝关节抵抗应力功能降低、软骨破坏和受损的重要原因，故补充外源性玻璃酸钠能有效减少炎症介质的释放，从而起到消肿止痛、调节内环境、减少摩擦、缓冲压力和抑制滑膜组织炎症的作用，达到延缓关节退化的目的。

中医学认为，KOA属痹证中骨痹范畴，《素问·六节藏象论》曰“肾者……其充在骨”, 《素问·阴阳应象大论》曰“肾生骨髓……在体为骨”，张璐在《张氏医通》论述“膝者筋之府……膝痛无有不因肝肾虚者”，认为KOA的发生与肝、肾密切相关,肾主骨,肝主筋,筋骨相连。年老体弱者,肝肾功能衰弱,精气不足导致筋骨失养,不荣则痛。骨宝丸是广东省佛山市中医院院内制剂，主要成分为山茱萸、仙茅、淫羊藿、熟地黄、山药、龟版胶、鹿角胶、杜仲。《药性论》论述山茱萸“治脑骨痛……补肾气，兴阳道，添精髓”，《景岳全书》论述仙茅“强筋骨，培精血，填骨髓”，《医学入门》论及淫羊藿“补肾虚，助阳”，三药补肝肾，健筋骨，为君药。《本草纲目》提到熟地黄“填骨髓，长肌肉，生精血”，《药性论》认为山药“补五劳七伤，补心气不足，患人体虚羸，加而用之”，二药补肾养肝，健脾益气，均为臣药，辅君药增强补肾之功和健运脾胃之力,使精华得以运化全身。《药性论》曰龟版胶“滋阴潜阳，益肾健骨”，《药鉴》载鹿角胶“生精血，秘精髓……补虚羸劳绝之剂，血家之圣药也”，《玉楸药解》论述杜仲“益肝肾，养筋骨，去关节湿淫，治腰膝痠痛、腿足拘挛”，三药治疗肝肾亏虚型腰膝部疼痛疗效确切，共为佐使药。骨宝丸组方严谨,主次分明,配伍合理,发挥补肝肾、益精髓、强筋骨、通经络功效。

炎症因子是炎性反应的核心，其在KOA发病过程中发挥着重要作用,可促进软骨降解、软骨下骨吸收与滑膜炎症释放[16],其中最重要的是MMP-3，以及炎症介质IL-1、TNF-α。MMP-3可降解胶原和蛋白多糖合成的网状结构,激活间质胶原酶,促进软骨细胞基质降解,破坏关节软骨，还能激活其他与KOA密切相关的MMP家族成员,加快关节软骨的破坏进程。因此，有效调节MMP-3水平，能明显阻断关节软骨的破坏进程。关节液IL-1主要产生于滑膜细胞,它不仅参与关节软骨的炎性反应,加速破坏软骨细胞[17],而且能一边促使骨质吸收,一边激发成骨细胞增殖,最终使膝关节发生骨质增生性病变。TNF-α作为一种特殊的炎症因子,通过刺激滑膜细胞产生前列腺素E2(PGE2),能加速破坏降解软骨下骨。另外，TNF-α能刺激软骨和滑膜细胞分泌IL-1，与IL-1协同加速软骨破坏。TNF-α还能使滑膜组织发生纤维病变,改变局部的生物力学特点,进一步破坏骨和软骨[18]。TNF-α参与炎症病变的多方面病理变化,是观察KOA病情及判断临床疗效的重要指标。本研究结果显示，2组治疗后关节液MMP-3、IL-1、TNF-α水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)。说明骨宝丸口服联合玻璃酸钠注射液关节腔注射，能更加有效地调节KOA患者关节液炎症因子水平。

WOMAC骨关节炎指数评分是世界公认最适合KOA患者临床疗效评价的评分量表，能客观反映关节疼痛、僵硬及功能障碍情况[19]。本研究结果显示，2组治疗后关节疼痛、关节僵硬、关节功能障碍评分及总评分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗组降低更明显(P<0.05)，并且治疗组总有效率(95.83%)高于对照组(75.00%)，说明骨宝丸口服联合玻璃酸钠注射液关节腔注射，在缓解KOA患者关节疼痛和僵硬、改善关节功能方面疗效确切，疗效优于单纯应用玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗。

综上所述,骨宝丸口服联合玻璃酸钠注射液关节腔注射治疗肝肾亏虚型KOA，可有效缓解患者膝关节疼痛，改善关节功能，降低关节液MMP-3、IL-1及TNF-α水平，进而提高患者生活质量，值得临床推广应用。