联合目测评估及泊肃叶方程指数对于优化冠状动脉功能性缺血筛查的价值

章晓国，左文杰，季振军，马根山

（东南大学附属中大医院心血管内科，江苏南京 210009）

侵入性冠脉造影仍是目前评估冠状动脉狭窄的主要手段，术者依靠肉眼对病变的直径狭窄进行目测评估（visual estimation,VE）以确定靶血管病变的严重程度。近20年来得到学界广泛公认的是，仅依靠冠脉造影并不足以反映血管的缺血状况，且解剖学及生理学严重程度之间的联系并不明确[1-2]。此外，大量证据已证实，血流储备分数（fractional flow re⁃serve,FFR）指导血运重建要优于血管造影的指导策略，显著减少死亡事件[3-4]。因此，指南推荐没有明确缺血证据的稳定性冠心病患者进行FFR检测[5-6]，但常规临床诊疗中FFR仍未得到充分应用[7]。本研究旨在评估VE及定量参数对于冠脉功能性缺血的诊断价值，联合VE及泊肃叶方程指数对病变进行危险分层，从而优化功能学检测的使用。

1 资料与方法

1.1 研究对象本研究筛选2013年7月—2018年8月于东南大学附属中大医院接受冠脉造影及FFR检测的534例冠心病患者。排除左主干狭窄、串联病变、支架内再狭窄及心肌梗死相关罪犯病变的患者或血管，最终纳入372例患者及390处病变。本研究得到了本院伦理委员会的批准。

1.2 定量冠脉造影（quantitativecoronaryangiog⁃raphy,QCA）遵循目前指南通过标准桡动脉路径进行冠脉造影，常规造影体位通过单平面造影系统（AXIOM Artis，Siemens,Germany）以15帧/s的速度获得，并尝试了多个投照体位从而获得靶血管最佳的可视角度。术者对病变进行目测评估并记录于电子病历系统，所有定量分析由一位具有丰富经验的技师利用配套的造影工作站进行，并对患者的临床特征、目测评估及FFR检测结果设盲。选取舒张末期具有最佳质量的图像进行分析以避免血管短缩及相互覆盖，定量分析前使用指引导管头端进行校准，在手动绘制一条纵向穿越狭窄的中心线后血管轮廓被自动识别，必要时进行边界矫正。通过软件自动获取参照血管直径、直径狭窄率（diameter stenosis,DS%）、面积狭窄率（area stenosis,AS%）、病变长度（lesion length,LL）及最小管腔直径（minimal lumen diameter,MLD），同时也对基于泊肃叶方程的指数LL/MLD4进行计算[8]。

1.3 FFR测定在压力感受器与主动脉压力平衡后，将压力导丝送至病变远端进行冠脉内压力测定，通过肘正中静脉滴注5′-三磷酸腺苷[速度为140μg/(kg·min)]从而诱导冠脉达到最大充血状态。FFR值即为该状态下病变远端冠脉内压力（Pd）与主动脉根部平均压力（Pa）的比值[1,4]。采用FFR≤0.80作为判断靶血管是否具有功能性缺血的指标[1]。

1.4 统计学处理首先基于直方图和Q-Q图判断数据是否符合正态分布，如符合则计量资料以均数±标准差表示，两组之间比较使用t检验；如不符合则用中位数（P25～P75）表示，两组之间比较使用Mann-WhitneyU检验；计数资料采用Pearson卡方或Fisher精确检验比较两组间差异。使用Spearman相关分析各参数与FFR值的相关性，通过绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristic curve,ROC）及计算曲线下面积（area under the curve,AUC）评价各参数诊断功能学缺血的价值，利用约登指数确定其最佳截断值，AUC之间的比较采用Delong’s法[9]。当任意一项参数为阳性时，并联试验结果为阳性；所有参数为阴性时，并联试验结果为阴性；通过McNemar检验比较2类诊断试验的敏感度及特异度。泊肃叶方程指数计算公式为：LL除以MLD的四次方，即以LL/MLD4表示。本研究使用SPSS 25.0及MedCalc 15.6.1进行数据分析，P<0.05时认为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 患者基线资料及病变特征372例患者中男性233例（62.6%），女性139例（37.4%），共纳入390处冠脉病变。患者的总体中位数年龄为66岁（59～74岁），并以高血压（74.2%）、多支病变（58.1%）及稳定性心绞痛（91.1%）为主。将患者分为缺血组（75例）与非缺血组（297例），除男性与缺血组相关外，两组在年龄、心血管危险因素及其他临床特征上并无统计学差异（表1）。

表1 研究人群的基线资料及临床特征Tab.1 Baseline information and clinical characteristics of the study population

390处病变中共有77处病变（19.7%）具有功能性缺血，总体FFR中位数为0.87（0.82～0.91）。FFR检测主要在左前降支（74.9%）及血管近段（52.1%）完成，两组的病变位置差异无统计学意义。FFR阳性组的血管定量参数如VE、DS%、AS%、LL及LL/MLD4均显著高于FFR阴性组（P<0.01），并具有更小的MLD及参照血管直径（P<0.01，表2）。

表2 纳入病变的造影参数及FFR值Tab.2 Angiographic parameters and FFR values of the included lesions

2.2 目测评估及QCA-DS%与FFR的关系VE与QCA-DS%之间具有中等程度的相关性（ρ=0.440;P<0.001），二者平均差值（SD）为−2.2%（9.3%），提示同定量评估相比，目测评估具有较小的DS%。而这2类参数与FFR之间均具有显著相关性（VE：ρ=−0.301，P<0.001；DS%：ρ=−0.254，P<0.001）。

2.3 目测评估及QCA参数用于诊断功能性缺血的价值VE与QCA各参数诊断功能性缺血的ROC分析见图1所示，各参数的最佳诊断阈值分别为VE（>40%）、QCA-DS%（>48%）、AS%（>73%）、MLD（≤1.66 mm）、LL（>13.53 mm）及LL/MLD4（>2.42 mm-3）。VE的AUC为0.711，显著性高于QCADS%、AS%以及LL（P均<0.05），但与MLD及LL/MLD4有可比性。而相比于QCA-DS%、MLD及LL/MLD4指标均表现出对于功能性缺血更优的区分度（P均<0.05）。VE及LL/MLD4联用的Logistic方程对于功能性缺血具有较好的诊断效能，AUC为0.738(95%CI0.675～0.800,P<0.001)，且高于单用VE时的AUC(P=0.01)。

图1 目测及定量参数预测功能性缺血的受试者工作特征（ROC）曲线Fig.1 The receiver-operating characteristic(ROC)curves of visual estimation and quantitative parameters in predicting functional ischemia

VE与QCA各参数对于功能性缺血的诊断效能见表3所示。VE的敏感度显著高于QCA-DS%及AS%（P均<0.001），而其与MLD、LL及LL/MLD4相比差异无统计学意义。相比之下，VE的特异度则显著低于QCA-DS%、AS%及LL/MLD4（P均<0.001），而与MLD、LL相比差异无统计学意义。与MLD和LL相比，两者结合衍生的泊肃叶方程指数LL/MLD4表现了较高的特异度（P均<0.001），而敏感度没有随之下降（P均>0.05）。

表3 目测评估与定量参数及其并联试验对于功能性缺血的诊断价值T ab.3 Diagnostic performance of VE,QCA and parallel test(VE+LL/MLD 4)for detecting functional ischemia

相比于单用LL/MLD4，本研究中VE与LL/MLD4联合的并联试验能够额外识别20处具有功能性缺血的病变，敏感度由63.6%上升至89.6%（P<0.001）。此外，该并联试验的敏感度显著优于其他单独的指标（P均<0.05）。尽管特异度随之有所下降，总的来说，利用该并联试验进行危险分层，识别出142处阴性病变（阴性预测值94.4%）可以推迟进行侵入性FFR测定，而248处阳性病变则需要进一步的血流动力学检查确认。

3 讨 论

本研究旨在探索VE、QCA以及二者联合对于诊断FFR阳性病变的价值：①VE与LL/MLD4联合的并联试验能够比单种指标提供更高的敏感度，从而优化功能性缺血（FFR≤0.80）病变的筛查；②MLD及泊肃叶方程指数LL/MLD4对于功能性缺血的诊断效能高于传统的QCA-DS%；③VE对于功能性缺血的诊断效能高于QCA-DS%，但与MLD及LL/MLD4无明显差异。在临床实践中术者常通过肉眼评估造影狭窄，这可能给临床决策带来不确定性。有研究表明，在DS%<50%的病变中VE低估狭窄的严重程度，在DS%≥50%的病变中VE则会有所高估[10]，符合本研究在较轻微病变所观察到的结果。此外，解剖学与生理学的不匹配现象在此前研究中也较为常见[11-12]，单用影像学已不足以评估狭窄的严重程度，功能学应是诊断决策中考虑的重点[13]。目前，FFR的使用还面临着诸多限制，主要是由于额外的费用以及血管扩张所诱导的不适[14-15]。因此，本研究旨在评估VE及QCA的诊断价值并建立一套基于造影的筛选流程，从而更好地对患者进行危险分层，优化FFR检查的选择人群，减少不必要的开支。本研究发现，VE相较于QCA对于诊断功能性缺血病变有更好的区分度，这与ADJEDJ等[16]研究结果一致。这一现象可能是人为考虑了其他与FFR相关但QCA无法体现的因素所致，如病变位置、分叉、钙化及扭曲等。

本研究发现，MLD相较于QCA-DS%能够更好地反映狭窄的生理学严重程度，而这一现象在冠脉电子计算机断层扫描血管成像（coronary computed tomography angiography,CCTA）中也存在[17]。另一项QCA参数LL只有较弱的诊断效能（AUC=0.612），但其与MLD所组成的泊肃叶方程指数LL/MLD4拥有比二者均高的特异度。尽管稍弱于CCTA来源的LL/MLD4[18]，侵入性冠脉造影来源的LL/MLD4仍能提供较好的区分度以供诊断功能性缺血。在本研究人群中该指数的诊断阈值为2.42 mm-3，稍低于此前研究[19-20]，也获得了较高的敏感度（63.6%）和特异度（72.2%）。与此前报道相比，诊断效能和阈值的差别可能来自于不同的纳入标准、造影方法以及样本量等差异。

基于上述结果，本研究考虑将LL/MLD4与VE联合组成并联试验，从而为临床提供一套较为简单的功能性缺血筛选方法。该方法的2项主要指标VE与LL/MLD4在此前以及本研究中已被证实对于FFR阳性病变具有较好的诊断准确性[16,21]。在该并联试验中，2项指数任意一项阳性（VE>40%或LL/MLD4>2.42 mm-3）则被视为阳性结果，需要进一步的FFR检查确认是否存在血流动力学显著性。另一方面，2项指数均为阴性（VE<40%或LL/MLD4≤2.42 mm-3）被视为阴性结果，暂时可不进行FFR检查。定量的LL/MLD4一定程度上能够平衡VE的异质性，而VE所具有的相对性狭窄百分比能够弥补LL/MLD4对于评估不同血管直径的缺陷。当评估较大直径的血管节段时，即使DS%较高，MLD可能还处于正常范围，可能导致LL/MLD4低估了狭窄的严重程度。该并联试验的目的主要是为了增加敏感度及阴性预测值，尽管这会造成一定程度的特异度下降。在该临床场景中所需要的是较高的敏感度，尽可能地发现存在功能性缺血的病变，并进行早期干预从而改善预后[22]。此外，由于还需后期的FFR确认，该试验所造成的假阳性结果并不会造成过度诊疗。诊断试验的临床价值应随不同的场景而决定，敏感度和特异度并不是同等重要[23]，如急诊室筛选胸痛患者时需要极高的敏感度，避免假阴性结果，此时即使特异度极低也是可以接受的[24]。本并联试验所实现的高阴性预测值，意味着阴性结果中真阴性占比为94.4%，能够有效识别缺血低危病变，减少不必要的FFR检查以及与其相关的并发症，优化医疗资源的使用。

本研究作为一项单中心、回顾性分析，可能存在纳入性偏倚。研究人群中的功能性缺血比例较低，可能是严重病变直接进行血运重建所致。考虑到同一血管上的串联病变对血流存在的相互影响，本研究排除了串联病变，因此结果的普适性可能受到影响。该方法的计算过程稍显复杂，距离临床应用还存在一定的距离，但未来随着人工智能算法的进步，该方法将有望被整合进自动计算模块当中，可有效帮助无法开展FFR测定的中心对患者进行功能学筛查。作为一项基于造影的方法，该联合试验局限于造影剂充盈的管腔，而并不能如腔内影像一样测量斑块的负荷和形态，对于复杂病变如分叉、严重扭曲及重叠血管时会具有一定的局限性。

综上所述，联合VE及LL/MLD4能够有效识别缺血低危的冠脉病变并避免不必要的侵入性FFR检查。该并联试验有望成为一项简单易用的筛选策略，改善对患者的危险分层，从而优化利用有限的医疗资源。未来该筛选策略应用前仍需大型前瞻性研究进行外部验证，减少可能存在的偏倚。