新型冠状病毒肺炎老年患者的临床特点及转归分析

张 春，林 婷，郭利涛，李 丹，李 硕，王 铮，石秦东，樊 林，刘 昌

（西安交通大学第一附属医院：1.外科ICU；2.重症医学科；3.呼吸内科；4.胸外科；5.普通外科，陕西西安 710061）

新型冠状病毒肺炎（COIVD-19）疫情已成为当前全球关注的最为重要的突发公共卫生事件[1-4]。2020年2月，中国疾病预防控制中心发布了中国大陆最大规模的COVID-19病例系列显示60岁以上死亡病例占总死亡病例的81%（60～70岁死亡率30.2%，70～80岁死亡率30.5%，80岁以上死亡率20.3%），同时有合并症患者病死率较高（心血管疾病10.5%）[5]。因此，老年患者成为病毒感染后致死的主要人群。目前专门针对老年COVID-19病例的临床特点及转归分析的相关研究较少。因此,本研究通过回顾性分析30例COVID-19老年患者的人口资料、流行病学史、临床表现、实验室检查、影像学资料及治疗转归，以期对老年患者的救治提供宝贵的经验。

1 资料与方法

1.1 研究对象选择2020年2月9日至2020年3月15日西安交通大学第一附属医院援鄂抗疫国家医疗队整建制接收救治的武汉大学人民医院东院重症病区COVID-19老年患者。本研究遵守赫尔辛基宣言，经医院伦理审查委员会审核，并批准予以豁免患者知情同意。患者纳入标准：年龄≥60岁，符合国家卫生健康委员会发布的《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案（第五版）》确诊标准[6]，其中临床分型包括轻型（临床症状轻微，影像学未见肺炎表现、普通型（具有发热、呼吸道症状，影像学可见肺炎表现）、重型（符合下列任何一条，呼吸窘迫，呼吸频率（RR）≥30次/分；静息状态下指氧饱和度≤93%，动脉氧分压/吸氧浓度≤300 mmHg）、危重型（符合以下情况之一者，出现呼吸衰竭，且需机械通气；出现休克；合并其他脏器功能衰竭需ICU监护治疗）。

1.2 方法回顾性分析纳入患者的性别、年龄、基础疾病史等人口资料，是否暴露华南海鲜市场等流行病学史，发热、咳嗽、呼吸困难等临床表现，实验室检查、影像学资料以及治疗情况、并发症发生及最终转归情况。

1.3 统计学分析采用SPSS 19.0统计软件进行统计学分析。呈正态分布的计量资料以±s表示，计数资料以例数和百分数表示；在预后分析中，采用Kaplan-Meier法计算28 d累积生存率。

2 结 果

2.1 患者人口资料共计纳入30例患者，其中男性18例，女性12例，年龄60～85岁，平均（71.1±14.4）岁，均为武汉患者，无华南海鲜市场暴露史；基础疾病包括心脑血管疾病23例，慢性肺脏疾病3例，消化系统疾病2例，糖尿病3例，慢性肾脏病1例；22例住院前口服药物治疗。

2.2 临床表现首发症状发热24例（80%），其次为咳嗽18例（60%），呼吸困难3例（10%）；首发症状至入院时间平均为（15.0±7.7）d；体温峰值（37.5～39.3）℃，平均（38.4±0.6）℃；临床分型为普通型1例（3%），重型26例（87%），危重型3例（10%）。

2.3 实验室检查结果入院全血白细胞计数基本正常，淋巴细胞计数显著低于正常水平；D-二聚体水平显著升高；血清乳酸脱氢酶（LDH）升高，白蛋白轻度降低，C-反应蛋白及血沉轻度升高（表1）。

表1 COVID-19老年患者的实验室检查情况T ab.1 Laboratory results of the elderly patients w ith COVID-19

2.4 影像学特征影像学显示病变范围以双肺病变为主；分布主要为双肺下叶外带；30例特征表现均为磨玻璃样阴影，5例同时存在胸腔积液，3例存在实变；住院期间CT检查次数平均为（3.5±1.3）次（图1、图2，表2）。

表2 老年COVID-19患者的影像学特点Tab.2 Imaging features of the elderly patients with COVID-19

图1 COVID-19患者胸部X线的双肺弥漫性渗出表现Fig.1 Chest X-ray findings of the COVID-19 patients

图2 COVID-19老年患者的胸部CT表现Fig.2 Chest CT findings of COVID-19 patients

2.5 病毒检测情况30例（100%）均为病毒检测鼻咽拭子核酸阳性，6例（20%）粪便核酸检测阳性，1例（3%）鼻咽拭子核酸阳性同时肺泡灌洗液核酸阴性，血清病毒IgG抗体、IgM抗体水平增高（表3）

表3 老年COVID-19患者的病毒检测情况Tab.3 Virus tests in the elderly patients with COVID-19

2.6 治疗方案根据《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案》第五版首先进行氧疗支持，除常规氧疗方式外，5例接受无创机械通气，2例接受有创机械通气；同时根据国家诊疗方案选择抗病毒药物，29例接受阿比朵尔（200 mg，tid），5例接受利巴韦林（500 mg，bid），9例接受短疗程糖皮质激素（甲泼尼龙0.5～1 mg/（kg·d），总量40～80 mg，疗程3～5 d）治疗，5例接受静脉用丙种球蛋白（IVIG）（10～20 g/d，疗程5～7 d）治疗，2例接受CRRT治疗，1例接受ECMO治疗（表4）。

表4 老年COVID-19患者的治疗情况Tab.4 Treatment of the elderly patients with COVID-19

2.7 并发症的发生情况5例并发ARDS，其中2例轻度（无创机械通气后好转），3例中-重度（有创机械通气，1例行ECMO治疗）；5例并发急性肾损伤（acute kidney injury,AKI），按照2012年改善全世界肾脏疾病预后组织（KDIGO）分期指南[7]，其中Ⅰ期4例（优化治疗后好转），Ⅲ期1例（接受CRRT治疗）；3例并发心脏损伤（心电图及心肌酶检测）；2例发生循环衰竭（均死亡）；2例继发二重感染（1例血培养耐碳青霉烯鲍曼不动杆菌及痰培养白色念珠菌，1例尿及痰培养耐碳青霉烯肺炎克雷伯杆菌）；3例出现凝血功能紊乱；3例出现消化道出血（表5）。

2.8 转归情况危重型3例中2例死亡，1例存活；重型26例中25例经治疗后转普通型/轻型，1例重型进展为危重型，共计15例患者治愈出院，平均住院时间（22.9±8.1）d，病毒核酸转阴时间平均为（12.4±5.6）d，CT病变吸收时间平均为（16.9±5.8）d；住院期间共计3例死亡（1例住院16 d因重度ARDS死亡，2例因并发MODS分别于住院第19天、第53天死亡，28 d死亡率为6.7%（表6、图3）。

表6 老年COVID-19患者的转归情况Tab.6 Outcome in the elderly patients with COVID-19

图3 COVID-19老年患者住院28d的生存分析Fig.3 28-day survival of the elderly patients with COVID-19

3 讨 论

本研究对30例COVID-19老年患者进行了回顾性分析发现,临床以重型为主，首发症状仍以发热咳嗽为主，患者自出现症状至入院接受治疗平均时间在2周以上，造成入院时免疫功能普遍低下，病变以双肺为主，同时病毒核酸转阴及影像学改善时间较长，存在重型转为危重型可能，且危重型患者病死率较高，需引起临床医生的重点重视。

本研究COVID-19患者中，60%为男性，这与既往研究结果基本一致[8-9]。具体原因可能与遗传、基础免疫以及激素水平等有关。TAKEHIRO等[10]通过分析不同性别患者的病毒载量、感染后抗体滴度、血浆细胞因子以及血细胞表型，发现与男性和女性的基础先天免疫基础存在差异有关，男性先天体内存在较高水平的IL-8和IL-18促炎细胞因子水平，这与疾病进展密切相关；女性先天存在更为强劲的T细胞活化能力，而男性则明显不同，T细胞的活化能力与年龄增长呈负相关，这明显不利于病毒清除。MOHAMED等[11]研究发现，SARS-CoV 2病毒刺突蛋白通过TMPRSS2进入宿主细胞，而雄激素受体是TMPRSS2的转录启动子，可以促进SARS-CoV 2的进入，因此，雄激素敏感性可能是决定COVID-19疾病严重程度的关键因素。此外，本研究中77%患者具有心脑血管疾病病史，且死亡的3例患者均存在高血压、冠心病等病史。研究证实合并基础心脑血管疾病史的患者感染后病死率更高，这与SARS-CoV 2入侵宿主机体后直接攻击心血管系统有关，这类患者的心肌损伤标志物水平更高[8]。因此，合并心脑血管疾病的高龄男性患者是临床医师需密切关注的重点人群。

既往多个研究发现，发热咳嗽是COVID-19患者最主要的首发症状[4,8-9]。本研究也证实90%患者存在发热咳嗽，且多为中度发热（38.1℃～39℃），而咽喉疼痛咳痰等上呼吸道体征较少见，这可能与病毒主要损伤下呼吸道为主。因此，老年患者早期出现发热咳嗽等症状应高度警惕。此外，本研究还发现，70%患者入院前自行口服药物治疗，但效果欠佳，首次出现症状至入院长达（15.03±7.65）d，住院时常已进展为重型，这提示老年患者早期出现发热后应尽快到定点医院住院接受规范化的系统治疗。

实验室检查结果显示，老年患者淋巴细胞显著降低（<1.0×109/L），降低程度也稍高于既往研究[12]。分析认为这与老年患者基础疾病多、免疫功能低下、接受规范化治疗时间较晚导致病毒颗粒的靶向侵袭持续损伤破坏有关，因此淋巴细胞减少程度也在一定程度上反映了新冠病毒感染的严重程度。此外，血清乳酸脱氢酶水平显著升高，这与既往研究一致[8-9]；D-二聚体的显著升高在老年患者中尤为突出，本研究中其全血平均水平高于正常上限约7倍，这与高龄患者多个基础疾病引起血流速度普遍减慢、血液高凝状态以及新冠病毒可能诱发血管内膜损伤等多个因素有关。因此，血栓形成及栓塞的风险显著升高，临床医师需高度警惕，早期的抗凝治疗尤为关键。

既往研究证实，COVID-19患者胸部CT早期多表现为单肺胸膜下斑片影及间质改变为主，以肺外带明显，随着时间推移逐渐出现双肺、多发、磨玻璃影比例增加、伴或不伴实变等表现[13-14]。本研究中患者入院均已发病3周左右，多表现为双肺病变，这与既往的研究结果相一致。此外，本研究中患者CT病变明显吸收时间为（16.9±5.8）d，提示老年患者的影像学改善时间普遍较长，病毒清除较慢，动态CT检查可间接判断病情的危重程度。

病毒核酸检测是COVID-19患者诊断及转归判断的重要手段。本研究发现粪便核酸检测阳性6例（20%），同时鼻咽拭子核酸检查亦为阳性。既往研究也发现粪便中核酸阳性病例[12]，但尚无证据表明存在消化道传播可能，但老年患者仍需高度警惕潜在消化道传播可能，应注意粪便对环境污染造成气溶胶或接触传播，而防护口罩及手卫生在预防感染中至关重要。同时，本研究发现1例鼻咽拭子核酸检测阳性同时肺泡灌洗液核酸检测阴性，支气管镜下未见明显分泌物，这可能与病变集中在下呼吸道有关，同时灌洗液的检出率也存在假阴性可能。此外，有研究证实血清新冠病毒特异性抗体IgG和IgM可作为新冠感染的有效筛查指标，国家诊疗规范中提及新冠病毒特异性IgM抗体多在发病3～5 d后出现阳性，IgG抗体滴度恢复期较急性期增高4倍及以上[15-17]。本研究发现，血清病毒IgG抗体水平平均为（157.5±29.2）AU/mL，显著高于血清IgM抗体水平(69.0±148.7)AU/mL，2例患者IgM均为阴性，提示感染处于中-后期可能；同时观察8例患者的IgG和IgM动态变化，发现IgG逐渐升高，IgM逐渐降低，提示患者可能逐步痊愈，这与临床改善也一致，但需要进一步大样本研究证实。

ARDS是COVID-19患者最主要的并发症，尸检病理已证实肺脏的病理损伤特点与急性ARDS相一致[18]，有研究证实老年（大于65岁）男性患者更容易并发ARDS[8]。本研究发现5例患者并发ARDS，2例为轻度ARDS，3例进展为中-重度ARDS，这与病毒在基础免疫力低下的老年患者中介导的持续免疫损伤有关。同时在无创机械通气过程中，需要关注患者耐受程度及效果，如短时间内无法改善低氧血症，则需迅速调整为有创机械通气[19]。本研究中2例患者均为初始接受无创机械通气，但48 h内无显著改善，快速进行有创机械通气。研究发现，AKI总体发生率约0.5%～7.1%，总体低于SARS和MERS[8-9,20]。而本研究中5例发生AKI，发生率为16.7%，显著高于既往研究[21]。这与老年患者的AKI高危因素较多有关，同时AKI分期以Ⅰ期为主，经过优化血流动力学、精准液体管理以及避免肾毒性药物等治疗后均好转，但仍需临床医师高度关注。

截至目前，COVID-19尚无明确的针对性靶向治疗药物，对重型-危重型患者治疗以药物及器官功能支持为最主要的治疗方式。糖皮质激素治疗COVID-19仍存在一定争议。基于以往研究发现，糖皮质激素对SARS和MERS的病死率无显著改善，而且可能会导致病毒延迟清除[22-23]。因此，世界卫生组织及国家诊疗方案中均对糖皮质激素治疗使用提出具体条件，但针对危重或继发脓毒症患者，严重的炎症反应及高水平的细胞因子可造成机体持续损伤，而使用小剂量糖皮质激素可有效控制。2020年8月国家发布了《新型冠状病毒肺炎诊疗方案（试行第八版）》[24]，提及对于氧合指标进行性恶化、影像学进展迅速、机体炎症反应过度激活状态的患者，酌情短期内（一般建议3～5 d，不超过10 d）使用糖皮质激素，建议剂量相当于甲泼尼龙0.5～1 mg/（kg·d），因较大剂量糖皮质激素的免疫抑制作用，可能延缓对病毒的清除，需引起注意。本研究中仅9例患者短时间内使用糖皮质激素，且剂量0.5～1 mg/（kg·d），而本研究中30例患者的淋巴细胞计数极低，免疫功能低下，激素使用极为慎重，因此迫切需要高质量的临床研究探究激素对于预后以及病毒清除的影响。令人欣喜的是，2020年进行的多个临床研究结果已陆续报道，伊朗的一项多中心前瞻性RCT研究发现，重度COVID-19患者早期短时应用甲泼尼龙（250 mg/d，3 d）能够显著改善临床症状（94.1%vs.57.1%）和降低死亡率（5.9%vs.42.9%）［25］；美国的一项前瞻性多中心RCT研究发现，早期短疗程甲泼尼龙[0.5～1 mg/（kg·d），3 d]亦可显著缩短重度COVID-19患者的中位住院时间（5 dvs.8 d）和死亡率（34.9%vs.54.3%）[26]。针对全身应用糖皮质激素能否降低危重COVID-19患者的28 d死亡率，2020年10月世界卫生组织COVID-19治疗快速证据评估工作组[The WHO Rapid Evidence Appraisal for COVID-19 Therapies（REACT)Working Group]进行了大规模的前瞻性荟萃分析研究,最终发现全身应用糖皮质激素可显著降低28 d全因死亡率[27]。此外，由于丙种球蛋白可通过非特异性抗感染及免疫调理作用增强机体抗感染能力，广泛应用于既往临床中，但尚无任何证据表明丙种球蛋白可用于预防及治疗COVID-19。国家第七版诊疗方案中提出，仅对于病情进展较快、重型和危重型患者，可采用康复者恢复期血浆治疗，并未提出使用丙种球蛋白。本研究中仅5例使用，且均为重-危重型，具体作用效果尚不明确，也需进一步研究证实。因此，不建议非重型患者常规使用丙种球蛋白治疗。

ECMO在COVID-19患者救治中的作用尚不清楚，包括中-晚期并发症的发生率、病毒的持久状态以及不同亚组患者的受益情况等，国外学者提出“ECMO is not a therapy to be rushed to the frontline when all resources are stretched in a pandemic”[28]。因此，ECMO治疗前进行呼吸体外膜肺存活预测RESP评估至关重要，RESP评分越高，提示患者的预计生存率越高，临床应用需进行临床风险和收益个性化评估。目前尚无高质量证据支持在危重型COVID-19患者早期使用ECMO治疗，需进一步临床观察和研究，建议根据病情个性化评估上机时机，同时也应充分考虑疫情期间，人力、资源与设备耗材限制对ECMO实施的客观影响，避免过度使用。

我国学者通过回顾性荟萃分析研究发现，男性疾病程度更严重，同时老年人、慢性肾脏疾病、COPD、ICU住院、有创机械通气、疾病迅速进展、ARDS并发脑血管疾病、基础心血管系统疾病是造成预后不良的独立危险因素［29］。本研究的30例患者中，男性占60%，死亡3例中2例为男性，且均存在有创机械通气，治疗过程中疾病进展迅速，均存在基础疾病，这与基础免疫功能低下，基础器官功能不全，病毒快速复制有密切关系。30例患者的28 d病死率为6.7%，与既往报道的结果基本一致[4,8-9,13]。本研究还发现，病毒核酸转阴主要在住院后2周左右，CT病变吸收在住院3周左右，总住院时间4周左右，显著高于非老年患者[14,20]，这与老年患者的基础疾病多，免疫功能低下，病毒清除能力较差有关。此外，由于老年患者的病毒清除能力弱，住院时间长，需警惕院内二重感染，尤其针对危重型患者，长时间机械通气、留置多根导管（动脉、中心静脉、尿管、胃管、血液净化及ECMO治疗留置导管）、肠功能损伤、广谱抗菌药物的使用等多种危险因素容易诱发多重耐药菌感染。本研究中3例继发细菌及真菌感染。2例最终培养为多重耐药肠杆菌（CRE）。

本研究存在如下局限性：第一，病例样本量较少，仅纳入了30例COVID-19老年患者，未完全纳入武汉大学人民医院东院所有病区收治COVID-19老年患者。期待本研究的发现能促进更大规模的回顾性研究。第二，选取病例治疗时间相对较短，仅包括患者在病区住院期间的病程特点研究，如欲明晰老年COVID-19患者自发病至痊愈转归的整体客观规律特征，尚需进行完善的后期随访。第三，本研究是一项回顾性研究，数据仅能对COVID-19老年患者的临床特点和结局进行初步探讨，具体机制仍需要进一步的大样本研究。

总之，老年COVID-19患者一经出现症状需立即住院治疗，同时病毒核酸转阴及影像学改善时间较长，存在重型转为危重型可能，且危重型患者病死率较高，临床医师应更加关注此类患者的救治。