对比剂连续应用对颅内大血管闭塞患者肾功能影响的前瞻性研究

杭 宇，王绍显，贾振宇，刘兴龙，王 斌，周 春，施海彬，刘 圣

对比剂肾病（contrast-induced nephropathy，CIN）是对比剂应用后48 h内发生且无其他原因可解释的急性肾功能损伤［1］，不仅延长患者住院时间、增加医疗费用，还可能进展至不可逆性肾损伤。随着近年急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）治疗快速发展，含碘对比剂头颅CTA和CT灌注（CTP）成像广泛地应用于AIS影像学评估，同时接受DSA导引下血管内治疗患者不断增加。有研究认为对AIS患者行头颅CTA检查不会增加CIN发病率［2-4］。然而部分急性大血管闭塞的AIS患者往往在完成头颅CTA检查基础上短时间内开始行血管内治疗，这无疑会增加对比剂用量，但是否会增加CIN发生率鲜有文献报道。本研究旨在探讨急性前循环大血管闭塞性脑卒中患者在完成CTA检查后接受血管内治疗中连续应用等渗性对比剂对肾功能的影响。

1 材料与方法

1.1 研究对象

本项目为前瞻性设计注册的分组对照研究（ClinicalTrials.gov，NCT03132558），获得医院伦理委员会批准。选取2016年9月至2018年5月在南京医科大学第一附属医院脑卒中绿色通道诊治的AIS患者。入组标准：①入院头颅CTA检查提示可疑AIS；②年龄≥18岁；③发病至入院在6 h内；④头颅CT平扫排除脑出血和大面积脑梗死。排除标准：①完成CTA检查至开始血管内治疗时间间隔超过2 h；②头颅CTA检查后另行其他部位CTA检查；③后循环大血管闭塞；④入院时和头颅CTA检查后48 h随访血清肌酐（SCr）值缺失。根据检查和治疗方法，将患者分为CTA组（入院后除头颅CTA评估颅内血管情况外，未行其他含对比剂影像学检查）和DSA组（入院头颅CTA明确颅内前循环大血管闭塞后即行血管内治疗），分析不同剂量等渗性对比剂对患者肾功能的影响。

1.2 影像学检查与评估

所有患者入院后先行头颅CT平扫检查（GE 64排CT扫描仪），扫描范围自颅顶至第5颈椎椎体。排除脑出血和大面积脑梗死后，头颅CTA评估颅内血管情况，如存在颅内大血管闭塞且满足机械取栓适应证，随即行血管再通治疗。CTA检查：双筒高压注射器以4 mL/s速率注射等渗性对比剂（1.5 mL/kg，碘克沙醇320 mg I/mL，美国GE Healthcare公司）。对比剂最大用量为100 mL，注射后再以相同速率注射0.9%氯化钠溶液20 mL。

1.3 脑卒中治疗方案

患者出现脑卒中症状后，一旦影像学评估排除出血性脑卒中且符合静脉溶栓指征，即及时给予溶栓治疗，对满足血管内治疗适应证等前循环患者行介入再通治疗。血管内治疗包括支架取栓、血栓抽吸、导管接触溶栓、球囊或支架血管成形，由术者根据术中情况决定。治疗过程中采用与CTA检查相同的等渗性对比剂，并详细记录对比剂用量，术后常规给予静脉滴注适量0.9%氯化钠溶液水化治疗。

1.4 临床数据采集

收集患者年龄、性别、身高、体质量以及既往病史（高血压、糖尿病、高血脂、冠心病）、慢性肾功能不全史、非甾体类抗炎药服用史、二甲双胍服用史及吸烟史等。记录两组患者入院时和血管内治疗后24～48 h美国国立卫生研究院卒中量表（NIHSS）评分和术中主要并发症发生情况。检测患者术前和对比剂应用后48 h SCr值，观察CIN发生率。CIN定义：对比剂应用48 h后患者SCr绝对值升高44μmol/L或相对值升高25%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析。正态分布的计量资料以±s表示，组间比较用t检验，非正态分布资料用秩和检验；计数资料以率（%）表示，用χ2检验或Fisher确切检验；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

共纳入309例AIS患者，其中CTA组194例，DSA组115例。CTA组患者静脉溶栓率明显高于DSA组患者（81/194，41.8%比33/115，28.7%，P＜0.05）。两组患者年龄、心房颤动史、血红蛋白含量和术前NIHSS评分差异均有统计学意义（P＜0.05），其余基线资料差异均无统计学意义（P＞0.05），见表1。

表1 两组患者基线资料对比

两组患者对比剂应用后常规接受水化和对症支持治疗。DSA组术中未发生手术相关严重并发症，其中91例Solitaire支架取栓，1例导管抽吸取栓，3例导管接触溶栓，3例发现颈动脉夹层行支架植入，4例颈动脉狭窄行支架植入，13例静脉溶栓后闭塞血管再通。CTA组、DSA组分别有23例、14例发生出血转化；入院后24～48 h NIHSS评分分别为3.28±6.66、9.63±8.82（P＜0.05）。CTA组入院后24～48 h NIHSS评分与术前相比，差异无统计学意义（3.28±6.66比5.90±5.68，P=0.714），DSA组入院后24～48 h NIHSS评分与术前相比显著降低（9.63±8.82比14.00±5.77，P＜0.05）。

DSA组对比剂应用剂量明显高于CTA组［（187.3±18.7）mL比（93.4±9.2）mL，P＜0.05］，而同组中发生CIN与未发生CIN患者对比剂应用剂量差异无统计学意义［（190.4±14.8）mL比（184.2±20.6）mL，P=0.678；（98.3±2.3）mL比（89.5±10.4）mL，P=0.325）］。CTA组、DSA组术前基线SCr均值分别为（76.4±26.9）μmol/L、（74.7±27.5）μmol/L，对比剂应用48 h后分别为（75.1±26.0）μmol/L、（81.5±69.5）μmol/L，△SCr均值分别为（－1.2±14.3）μmol/L、（5.1±62.3）μmol/L，差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。共有17例患者（17/309，5.5%）符合CIN诊断标准，且均无慢性肾功能不全病史，其中CTA组7例（3.6%），DSA组10例（8.7%）（P＞0.05）。CTA组、DSA组CIN患者对比剂应用后CIN△SCr均值，分别为（38.8±23.2）μmol/L（55.2%±34.7%）、（99.7±189.1）μmol/L（92.6%±143.5%），差异均无统计学意义（P＞0.05）（表2）。进一步比较存在差异的基线资料，结果显示两组CIN患者仅心房颤动、术前NIHSS评分和对比剂总量差异有统计学意义（P＜0.05）（表3）。两组17例CIN患者均未进展至无尿，无需血液透析治疗，其中13例予以保守治疗后好转，4例因大面积脑梗死死亡（死亡前SCr恢复至基线水平有2例）。

表2 两组患者肾功能变化对比

表3 CIN患者部分资料对比

3 讨论

近年来多项研究表明，大血管闭塞的AIS患者在一定的血管内治疗时间窗接受机械取栓比静脉溶栓更为有效［5-7］。这使得更多AIS患者通过头颅CTA或CTP检查评估是否有血管内治疗可能性，直接导致患者接受更多对比剂。AIS患者通常有较多基础疾病，对比剂应用时比普通人群更容易发生CIN。本研究结果显示，虽然连续接受CTA和DSA检查的大血管闭塞性AIS患者发生CIN比例稍高于单纯CTA，但CIN发病率差异并无统计学意义。

根据《2018美国卒中协会（ASA）/美国心脏协会（AHA）急性缺血性脑卒中患者早期管理指南》［8］，超过血管内治疗时间窗患者依然可接受CTP或多模态MR检查评估。考虑到超窗患者和窗内患者基线资料存在一定差别，本研究未将接受头颅CTP检查患者纳入分析。另外，后循环闭塞患者症状较重，基线资料与前循环闭塞患者差别较大，且血管内治疗时间窗与前循环闭塞患者明显不同，故也将其排除。

既往研究表明，头颅CTA检查不增加AIS患者CIN发病率［2-4］，但也有研究发现对比剂剂量是CIN独立危险因素［9］。理论上AIS患者短期内连续接受CTA和DSA检查，可能会增加CIN发病率。本研究共纳入309例AIS患者，其中17例发生CIN，两组CIN发病率及同组间发生CIN与未发生CIN患者对比剂应用剂量差异无统计学意义，这与之前回顾性研究结果类似［10-11］，证实在一定剂量范围内短时间连续应用对比剂不会明显增加CIN发病率。本研究显示DSA组CIN发生率略高于CTA组（8.7%比3.6%，P=0.058），对比剂应用剂量明显高于CTA组，提示术者应避免不必要的重复造影，以降低对比剂用量。既往相关文献报道高渗对比剂更容易引发CIN，应尽量选用等渗或低渗对比剂［12］，加之血管内治疗均应首选非离子型对比剂，因此本研究中CTA检查和血管内治疗过程均应用相同的等渗性对比剂。如果其他类型对比剂应用纳入分析，结果可能会有所差异。另外，伴有糖尿病和/或慢性肾脏疾病患者CIN发病率将大大提高［13］，本研究结果表明这两种危险因素在CTA组和DSA组间差异无统计学意义，因此在两组CIN患者中未予进一步分析。

本研究中两组患者基线资料，如年龄、血红蛋白、静脉溶栓、心房颤动和术前NIHSS评分存在一定差异，其中DSA组患者年龄大于CTA组，血红蛋白值低于CTA组，差异均有统计学意义；年龄＞70岁和贫血均被认为是发生CIN主要危险因素［14］，这可能对研究结果产生一定影响；CTA组静脉溶栓比例明显高于DSA组，可能是由于部分大血管闭塞患者超过了静脉溶栓治疗时间窗并直接接受血管内治疗，但目前未见研究表明溶栓治疗会影响CIN发生率，且17例发生CIN患者中DSA组和CTA组静脉溶栓比例差异均无统计学意义；DSA组心房颤动、术前NIHSS评分均显著高于CTA组，且进一步分析发现两组发生CIN患者中该指标差异有统计学意义，可能是由于心房颤动患者栓子脱落易引起颅内大血管闭塞，同时颅内大血管闭塞患者NIHSS评分会明显增高，但目前也未见研究表明心房颤动和NIHSS评分会影响CIN发生。

本研究存在一定局限性。两组患者间基线资料存在差异，未能进行倾向性匹配分析，这可能会影响前瞻性研究结果；仅关注急性期CIN，对迟发型CIN及长期肾功能情况未行评估，这也是本中心将要进一步研究的课题。

综上所述，急性前循环大血管闭塞性脑卒中患者诊治过程中短期内行CTA和血管内治疗时，连续应用等渗性对比剂未显著增加CIN发病率。但DSA组CIN发病率有增高趋势，其远期影响还有待大样本随机对照研究进一步证实。