新疆维吾尔族GDM患者血糖管理对血清SHBG水平和妊娠结局的影响

沈娟娟 蔡钰瑾 哈丽亚

目前，国内外多数研究发现[1-2]，妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)患者血清性激素结合球蛋白(serum sex hormone binding globulin，SHBG)水平表达异常，以降低为主，并且与妊娠周期有一定联系，对妊娠结局有一定影响。Faal等[3]对SHBG预测GDM进行了系统评价，共纳入26项研究6 668例患者，发现GDM患者SHBG水平显著低于健康女性(MD=-11.86，95%CI=-13.02～-10.71)，多囊卵巢综合征、GDM和肥胖妇女SHBG显著低于多囊卵巢综合征不伴GDM妇女(MD=-38.14，95%CI=-56.79～-19.48)和体重正常妇女(MD=-58.96，95%CI=-79.32～-38.59)，妊娠中期SHBG低于妊娠早期和孕前。SHBG有可能成为早期预测GDM发生的潜在有力指标，Zhang 等[4]对443名孕早期(<12周)孕妇测量SHBG水平，发现GDM组SHBG水平低于无GDM组(P=0.001)，根据SHBG水平四分位数(Q1～Q4)中GDM发生率分别为17.5%、27.8%、5.1%和2.6%，但Q1和Q2、Q3和Q4之间没有发现差异，与(Q3+Q4)相比，(Q1+Q2)患GDM风险为5.7；推测妊娠早期SHBG浓度降低可能预示GDM的发生。

新疆乌鲁木齐是少数民族聚居的地区，以维吾尔族居多，既往多数研究以汉族数据为主，维吾尔族GDM的相关报道较少。基于此，本研究进一步探讨维吾尔族GDM患者进行强化血糖管理是否对血清SHBG水平和妊娠结局产生影响，并为维吾尔族GDM患者提供科学的围生期保健工作。

对象与方法

1.对象：该研究采用前瞻性临床随机对照试验方法，选择2018年1月—2019年1月新疆医科大学第二附属医院收治维吾尔族GDM患者共100例为干预组，同期健康体检维吾尔族孕妇50例为对照组，两组孕妇孕周24～28+6周。干预组按照住院日期单复数分为治疗组和未治疗组各50例，对照组与干预组、治疗组和未治疗组孕妇的年龄、BMI、孕周及初产/经产妇比例差异无统计学意义，具有可比性。见表1。

表1 干预组及对照组基线资料比较

纳入标准：(1)孕周24～28+6周，新疆常驻居民，维吾尔族孕妇，年龄22～40岁；(2)宫内单活胎，正常发育；(3)符合GDM诊断标准[5]，即妊娠前无糖尿病或糖耐量异常，妊娠后OGTT检测空腹血糖(fasting blood-glucose，FBG)>5.1 mmol/L，1 h血糖>10 mmol/L，2 h血糖>8.5 mmol/L为异常；(4)孕前无肝肾和其他内分泌疾病；(5)孕早期、中期和晚期以及妊娠过程有完整的临床资料；(6)取得知情同意，经本院伦理委员会批准通过。

排除标准：(1)已确诊糖尿病；(2)合并其他内分泌疾病，如甲状腺功能异常；(3)自身免疫性疾病；(4)近期用药史，如糖皮质激素。

2. 方法：对照组进行常规围生期保健，未治疗组仅进行饮食控制和运动处方，主要合理控制三餐量，调整饮食结构，降低含糖或淀粉食物摄入；适量增加运动，以有氧运动为主。治疗组在饮食和运动的基础上联合口服降糖药或胰岛素注射，根据血糖水平合理选择二甲双胍(15 mg/500 mg，广州尹氏蒙泰中医药科技有限公司)口服，1次/天，1次1片、中长效胰岛素(诺和诺德(中国)制药有限公司，每支400单位)皮下注射，1次/天，期间连续监测血糖，空腹血糖建议控制在3.9～6.1 mmol/L。

3. 观察指标：比较各组孕妇分娩前1d的FBG和SHBG水平、母婴并发症和新生儿出生体重，分析SHBG与FBG、新生儿出生体重的相关性。采用肘静脉血6～8 mL于抗凝管中，2 500 r/min离心10 min取上清，根据化学发光法检测SHBG和FBG，仪器为BECKMAN COULTER DX1800，试剂购自美国Sigma公司，严格按照说明书步骤进行，采血时间点在早晨6～7点、中午10～11点和晚上5～6点，测量3次取平均值。SHBG参考值为160～420 mmol/L，空腹血糖参考值为3.9～6.1 mmol/L。所有入组孕妇在本院产前过程中建立完整的健康档案，妊娠结局包括顺产或剖腹产、新生儿存活或死亡、孕晚期和产褥期产妇并发症(感染、大出血、胎位异常、产程延迟、羊水污染、胎盘破裂、羊水栓塞、死亡等)、新生儿并发症(宫内缺氧、颅内出血、早产、滞后产、体重过大或过低、产伤、呼吸困难等)。

4. 统计学处理：应用SPSS 20.0统计学软件分析，计量资料采用均数±标准差表示，三组数据比较采用ANOVA检验，组间比较采用SNK-t检验。计数资料采用例数(构成比)表示，组间比较采用χ2检验。采用Pearson检验分析血清SHBG水平与空腹血糖、婴儿出生体重的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

结果

1.三组FBG和SHBG水平的比较：三组孕妇FBG和SHBG水平差异均有统计学意义。治疗组FBG水平高于对照组，但是低于未治疗组(均P<0.05)；并且治疗组SHBG水平低于对照组，但是高于未治疗组(均P<0.05)。见表2。

表2 三组FBG和SHBG水平的比较(mmol/L)

2.三组妊娠结局的比较：三组母婴并发症发生率以及新生儿出生体重差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗组母婴并发症总发生率以及新生儿出生体重高于对照组，但是低于未治疗组(均P<0.05)。见表3。

表3 三组妊娠结局的比较

3.Pearson相关分析：Pearson相关分析发现，SHBG与FBG、新生儿出生体重呈明显负相关。见表4。

表4 SHBG与FBG、新生儿出生体重的Pearson相关分析

讨论

Feng等[6]研究指出，人体胰岛素抵抗细胞模型中SHBG的表达与PI3K/ACP通路活性相关，而胰岛素抵抗是GDM、肥胖、多囊卵巢综合征等疾病的共同发病机理。Tawfeek等[7]通过病例对照研究纳入2014年4月至2015年3月沙特阿拉伯马迪纳Ohud医院共90名孕妇，其中45名GDM和45名匹配对照者，检测妊娠24～28周血清SHBG水平发现，GDM组SHBG浓度显著低于对照组，受试者工作曲线(ROC)分析发现SHBG临界值50 nmol/L对GDM诊断敏感性为90%和特异性96%。认为循环SHBG浓度是一个潜在有用的新生物标记物，可预测GDM风险，超出目前已确定的临床和人口风险因素。目前的研究尚不能认定，SHBG水平异常是GDM发生的促发因素还是伴随结果，多数是临床观察，缺少相关的细胞或动物模型进行发病机制探讨。

中国新疆维吾尔族人群饮食中蛋白类、肉类、蔬菜等摄入量较少，膳食品种单一，人们除了日常食用植物油外，为了食物的口感，还会在部分食物(如抓饭、烤包子、奶茶等)的烹调加工过程中加入动物油，如羊油，其主要成分是棕榈酸、硬脂酸的甘油三酸酯，这使得脂肪的摄入量进一步增加，这些因素对血糖的控制造成一定的影响[8]。本研究着眼于临床，针对新疆维吾尔族GDM患者是否同样存在SHBG水平异常，以及不同的血糖干预方案是否对SHBG水平和妊娠结局产生影响，结果发现，干预组FBG水平明显高于对照组，而SHBG水平明显低于对照组(P<0.05)；亚组分析发现，治疗组FBG水平明显低于未治疗组，SHBG水平明显高于未治疗组(P<0.05)。由于妊娠中期产妇的体检次数增多，临床资料更完整，因此，本研究以孕周24～28+6周为入组时间点，筛查妊娠前无糖尿病或糖耐量异常的健康孕妇，这样最大限度保证了GDM与妊娠事件的直接关系。为了保证GDM诊断的真实和客观性，本研究根据空腹血糖、餐后1 h血糖和2 h血糖值进行判断。本研究主要分析了产前1d的SHBG和FBG水平，结合既往研究发现，孕妇SHBG和FBG水平在整个妊娠期间是动态变化的，目前仍然无法确定最佳的妊娠时间评估SHBG和FBG水平对妊娠结局的影响价值最大[9]。本研究的重要意义在于比较了GDM患者进行不同的血糖管理对SHBG、FBG水平以及妊娠结局的影响。研究还发现，干预组母婴并发症发生率高于对照组，新生儿出生体重大于对照组(P<0.05)；亚组分析发现，治疗组母婴并发症发生率和新生儿出生体重低于未治疗组(P<0.05)。SHBG是肝脏产生的糖蛋白，主要结合循环中类固醇，胰岛素可抑制其分泌，因此，在胰岛素抵抗状态下经常观察到低水平的SHBG[10-11]。GDM妇女和需要胰岛素治疗的妇女SHBG水平较低，妊娠早期SHBG浓度降低的妇女在妊娠后期患GDM的风险增加[12-13]。Zhang等[14]研究指出，GDM患者胎盘组织中存在胰岛素信号转导受体和GLUT蛋白缺陷，SHBG表达减少可能参与胰岛素信号的调节，导致胎盘组织中相关胰岛素信号成分的表达减少，导致胰岛素抵抗和GDM的最终发展。

本研究Pearson相关分析发现，SHBG与FBG、新生儿出生体重呈明显负相关(P<0.05)，在对照组、GDM未治疗组和治疗组中均观察到上述相关性。FBG是诊断GDM，评估胰岛素抵抗的重要指标，产前1 d的FBG水平越高，机体胰岛素抵抗的程度越严重，SHBG水平越低[15-17]。GDM患者血糖水平越高，持续时间越长，对胎盘组织的影响可能越大，胎盘长期处于高血糖或糖耐量降低的刺激下，SHBG水平越低可能通过影响胎盘组织中胰岛素相关信号通路的表达，进而影响胎儿的生长发育[18-20]。

综上所述，新疆维吾尔族GDM患者血糖管理影响了分娩前血清SHBG水平，可能与妊娠结局有一定联系。本研究创新点是提示了新疆维吾尔族GDM患者在经过不同的血糖管理下对血清SHBG水平和妊娠结局产生不同的影响，为区域GDM正确管理提供了重要依据；不足之处在于未能进一步探讨妊娠不同时期的SHBG水平变化，也不能直接认为SHBG水平降低是GDM发生或发展的结果，SHBG水平降低能否直接造成母婴妊娠结局异常。因此，本研究结果仍需将来进一步验证和深入探讨。