艾司洛尔联合卡维地洛对冠状动脉粥样硬化性心脏病患者心功能、炎症反应、免疫及氧化应激的影响

马 琳 张晓萍

（三门峡市中心医院，河南 三门峡 472000）

冠状动脉粥样硬化性心脏病（冠心病）是中老年人的常发病和多发病[1]。冠心病心肌缺血、缺氧损伤后，可引起血管内皮细胞受损及心室重构，最终导致心力衰竭甚至死亡。目前我国对于冠心病心肌缺血患者的治疗尚无统一标准，主要采取对症及干预心血管危险因素等综合治疗，但临床效果不尽如人意。卡维地洛属于β-受体阻滞剂，常用来治疗原发性高血压，具有理想的降压及扩张血管的效果。研究发现，卡维地洛治疗有症状的充血性心力衰竭同样有效，可在一定程度上降低心血管不良事件的发生风险[2]。艾司洛尔常用于心房颤动、心房扑动时控制心室率，其用于冠心病无症状性心肌缺血的治疗也获得了理想的治疗效果[3]。但这两种药物联合应用对冠心病心肌缺血患者相关生化指标的影响鲜有报道。为此，我们观察了应用艾司洛尔联合卡维地洛治疗对冠心病患者炎症反应、免疫功能和氧化应激的影响，报告如下。

1 资料与方法

1.1 研究对象 选取2015年12月—2019年12月于三门峡市中心医院接受治疗的101例冠心病心肌缺血患者为受试对象。病例纳入标准：①符合1979年WHO规定的冠心病诊断标准[4]，并处于病情稳定期；②病历资料完整；③左心功能均有不同程度减退,心功能Ⅲ～Ⅳ级；④存在轻度的快速性心律失常；⑤遵医行为好，可完成整个疗程；⑥均自愿签署知情同意书。排除标准：①合并严重瓣膜性心脏病、心源性休克、重度心律失常、窦性心动过缓、II度～III度房室传导阻滞等；②合并支气管哮喘或慢性阻塞性肺病者；③药物过敏者；④男性血清肌酐 ＞220 μmol/L、女性 ＞175 μmol/L 者；⑤肝功能不全，转氨酶检测值超过正常值的2倍者。患者按照硬币投掷的方法随机分为观察组（n=51）与对照组（n=50）。观察组中男28例，女23例；年龄41～72岁，平均（57.52±8.17）岁；病程3～10年，平均（6.26±2.58）年；合并高血压28例，高血脂12例，糖尿病7例，脑卒中5例。对照组中男26例，女24例；年龄44～75岁，平均（58.21±7.14）岁；病程3～9年，平均（6.10±2.48）年；合并高血压30例，高血脂14例，糖尿病8例，脑卒中4例。两组一般资料比较差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究已获得医院伦理会员会批准。

1.2 治疗方法 所有患者均接受降血压、降血糖、扩张冠状动脉、抗血小板、清除自由基等常规治疗，及依那普利、他汀类药物、硝酸甘油等常规药物治疗。对照组加用卡维地洛（齐鲁制药有限公司，国药准字：H20020547）口服，根据患者病情个体化给药，起始剂量为每次3.125 mg，每日2次，持续2周；若无明显不良反应可增加剂量至每次6.25 mg，每日2次，此后根据耐受情况加减。最大剂量：＜85 kg者每次25 mg，每日2次；≥85 kg者每次50 mg，每日2次。观察组在对照组治疗基础上联合艾司洛尔进行治疗：在服用卡维地洛治疗的同时给予盐酸艾司洛尔注射液（广州万正药业有限公司，国药准字：H20055991）静脉滴注，初始负荷剂量 0.5 mg·kg-1·min-1，持续 1 min（若患者心脏收缩功能不全或存在血压偏低等情况时，负荷量可减半或不给予负荷剂量），随后根据患者心率失常情况以0.05 mg·kg-1·min-1作为维持剂量，观察4 min，若心率控制不良则重复给予负荷剂量，并以0.05 mg·kg-1·min-1的幅度增加维持剂量，最大维持剂量为 0.3 mg·kg-1·min-1，待患者心率≤ 80次/min时可逐渐减量，过渡至口服制剂后缓慢停用，期间根据患者心率情况随时调整艾司洛尔用药时间和剂量，并注意观察血压和心率。除盐酸艾司洛尔注射液外，两组其他治疗均持续8周。

1.3 检测指标与方法

1.3.1 心率（HR）和左心功能 记录治疗前和治疗8周后安静状态下的HR；左心室射血分数（LVEF）、每博量（SV）、左心室舒张末期内径(LVDD)、心排血量（CO）的测定采用全数字彩色经颅多普勒超声诊断仪。

1.3.2 血液指标 取外周静脉血3 mL，与抑肽酶或乙二胺四乙酸混合，用于以下指标检测：①抗动脉粥样硬化因子：酶联免疫吸附法测定血红素加氧酶1（HO-1）、脂联素(APN)；②免疫功能：通过Cytomics FC 500 流式细胞仪（贝克曼库尔特商贸中国有限公司）检测两组T淋巴细胞亚群（CD3+、CD4+、CD8+）水平，计算CD4+/CD8+；③炎性因子：采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6（IL-6）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、可溶性细胞间黏附分子-1（sICAM-1）、超敏C-反应蛋白（hs-CRP）水平，试剂盒购自上海江莱生物科技有限公司及上海瑞番生物科技有限公司；④氧化应激指标：通过比色法测定两组超氧化物歧化酶（SOD）水平，试剂盒来自南京建成生物工程研究所；采用微量法测定血清丙二醛（MDA）含量，试剂盒来自北京索莱宝科技有限公司；采用亚硝酸盐定量测定间接检测一氧化氮（NO）水平，试剂盒来自北京拜尔迪生物技术有限公司。

1.3.3 观察治疗期间不良反应。

1.4 统计学处理 使用SPSS19.0软件进行数据分析。计量资料以表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验。计数资料以例数和百分数表示，χ2检验。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 HR及心脏功能比较 治疗前两组HR、LVEF、SV、LVDD和CO差异均无统计学意义。治疗8周后，与治疗前比较，两组LVEF、SV、CO均明显升高（P＜0.05），LVDD、HR明显下降（P＜0.05），观察组变化更为明显（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者治疗前和治疗8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比较（）

表1 两组患者治疗前和治疗8周后HR、LVEF、SV、LVDD和CO的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：△P＜0.05

组别 例数（例）HR（次/min） LVEF SV（mL） LVDD（mm） CO（L·min-1·m-2治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 51 81.23±3.02 62.36±2.47*△ 0.423 6±0.052 4 0.594 8±0.045 9*△ 51.46±5.24 74.25±4.16*△ 62.25±6.47 46.12±5.36*△ 3.14±0.58 5.86±1.23*△对照组 50 80.56±3.24 73.25±2.46* 0.421 7±0.035 7 0.518 6±0.041 7* 51.49±5.36 65.14±3.48* 61.47±5.48 53.01±4.79*3.24±0.61 4.51±0.89*

2.2 抗动脉粥样硬化因子比较 治疗前两组HO-1和APN水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后，两组HO-1、APN水平均较治疗前呈上升趋势（P＜0.05），且治疗后观察组HO-1和APN明显高于对照组（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前和治疗8周后HO-1和APN水平的比较（）

表2 两组患者治疗前和治疗8周后HO-1和APN水平的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：△P＜0.05

组别 例数（例） HO-1（μg/L） APN（μg/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 51 19.13±2.22 36.07±3.36*△ 4.17±0.71 7.81±2.62*△对照组 50 20.01±2.29 30.22±3.58* 4.04±0.69 5.50±1.66*

2.3 免疫功能比较 治疗前两组免疫功能指标差异不显著（P＞0.05）。治疗8周后，与治疗前比较，两组CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均显著上升（P＜0.05），CD8+水平显著下降（P＜0.05），观察组变化更显著（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前和治疗8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比较（）

表3 两组患者治疗前和治疗8周后CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：△P＜0.05

CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 51 52.25±3.15 60.26±3.18*△ 18.36±4.24 37.17±2.35*△ 24.59±2.54 18.16±2.14*△ 0.75±0.21 2.05±0.36*△对照组 50 52.25±3.34 46.58±2.19* 18.16±3.09 30.26±2.28* 24.49±2.19 21.57±2.24* 0.74±0.24 1.40±0.31*组别 例数（例）

2.4 炎性因子比较 治疗前两组各炎性因子水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后各因子水平均较治疗前明显下降（P＜0.05），且观察组明显低于对照组（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前和治疗8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比较（）

表4 两组患者治疗前和治疗8周后IL-6、TNF-α、ICAM-1和hs-CRP水平的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：△P＜0.05

IL-6（pg/mL） TNF-α（ng/mL） sICAM-1（ng/mL） hs-CRP（mg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 51 56.71±4.04 22.43±3.02*△ 32.46±4.27 15.12±3.53*△ 298.18±23.35 179.52±12.14*△ 10.25±3.26 4.10±2.03*△对照组 50 57.70±5.25 34.57±3.48* 33.17±4.46 23.84±4.97* 299.24±25.68 233.83±13.72* 10.58±3.14 7.36±2.45*组别 例数（例）

2.5 氧化应激指标比较 两组治疗前SOD、MDA和NO水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗8周后，两组SOD水平较治疗前均显著上升（P＜0.05），而MDA、NO水平较治疗前均显著下降（P＜0.05），且观察组变化更显著（P＜0.05），见表5。

表5 两组患者治疗前和治疗8周后SOD、MDA和NO水平的比较（）

表5 两组患者治疗前和治疗8周后SOD、MDA和NO水平的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05；与对照组治疗后比较：△P＜0.05

组别 例数（例） SOD（U/mL） MDA（nmol/mL） NO（μmol/mL）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后观察组 51 76.26±9.48 129.35±12.08*△ 14.38±3.45 7.84±1.18*△ 407.42±41.34 192.56±16.75*△对照组 50 75.16±10.59 102.26±13.34* 14.28±3.42 10.92±2.04* 405.53±40.25 284.15±27.51*

2.6 不良反应 对照组出现4例头痛、2例心悸、1例心律失常、1例低血压，不良反应总发生率为16.00%（8/50例）。观察组患者共出现3例乏力、1例头痛、1例皮疹，不良反应总发生率为9.80%（5/51例）。两组间比较，差异无统计学意义（χ2=0.864，P＞0.05）。

3 讨 论

冠心病可导致心功能不全，心脏超声检查可在一定程度上为评估心功能不全病情提供可靠依据[5]。潘贵钦等[6]发现，LVEF、LVDD等指标诊断冠心病的曲线下面积均＞0.5，可作为临床评价患者心功能预后的重要指标。本研究中选取较为常见的心脏彩色超声指标，通过其治疗前后的变化，反映用药方案的疗效，结果显示，观察组治疗后的HR、LVEF、SV、LVDD、CO改善程度更明显，提示艾司洛尔联合卡维地洛治疗较单用卡维地洛更有利于降低心肌耗氧量，改善心肌缺血症状，从而有效提高心功能。

冠心病发病机制可能与炎症反应、免疫反应和脂质代谢等有关[7]。其中，HO-1具有抗炎与抗氧化作用，与冠心病病变程度密切相关，能稳定斑块、降低血管再狭窄发生风险[8]。血浆APN可通过抑制动脉内皮细胞中的黏附分子起到抗动脉粥样硬化的作用[9]。宋小英等[10]发现，血浆HO-1、APN水平随急性冠脉综合征患者冠状动脉病变严重程度的增加而下降。近年来，有关动脉粥样硬化的病因存在脂质紊乱、氧化应激损伤及免疫功能失衡等理论学说，这些因素互相影响，共同促进病情发展[11]。本研究结果显示，观察组治疗后的HO-1、APN水平明显升高，免疫功能得到显著改善，其体内炎症因子及氧化应激指标亦得到明显改善，显示联合用药的协同作用较好。

高血压为临床常见慢性疾病，研究显示40%以上的高血压患者伴有冠心病等心脑血管系统疾病[12]。现临床治疗高血压的一线用药已从利尿剂逐渐过渡到β受体阻断剂。卡维地洛作为一种β受体阻断剂，具有多重效果，可有效阻断β受体及ɑ1受体，在降压的同时还扩张血管，并减慢心率，降低心肌耗氧量，改善心功能。研究认为，氧自由基的形成是加重心肌细胞损伤的重要机制，而卡维地洛具有理想的抗氧化作用，是维生素E抗氧化能力的10倍以上，且其羟化代谢产物的活性更可高达维生素E的1 000倍[13]。但李雪锋[14]研究发现，卡维地洛单独使用治疗高血压合并冠心病的有效率仅为59.97%，不够理想。艾司洛尔同样是β受体阻断剂的一种，但相对于卡维地洛，具有起效快、半衰期短等特点，具有确切的心脏保护作用，通过增加或减少给药可快速改变体内血药浓度，起到减少不良反应、提高疗效的目的。治疗期间，观察组治疗方案并未增加不良反应发生率。

综上，艾司洛尔联合卡维地洛治疗冠心病心功能不全患者更有利于患者心功能的恢复，其作用机制可能与提高血浆抗动脉粥样硬化因子水平、改善免疫功能、降低炎症因子、缓解氧化应激等有关，值得推广。