肺泡Ⅱ型上皮细胞与肺部疾病的研究进展

杨航，张红

作者单位：遵义医科大学，贵州 遵义563000

正常人肺组织中有多种细胞，肺泡上皮细胞（alveolar epithelial cell，AEC）是肺上皮细胞中最丰富的细胞，其有两种类型：肺泡Ⅰ型上皮细胞（alveolar typeⅠepithelial cell，AECⅠ）和肺泡Ⅱ型上皮细胞（alveolar typeⅡepithelial cell，AECⅡ）。AECⅠ细胞呈宽扁形，占肺泡表面的95%，占肺泡上皮的40%，占周围肺细胞的8%；而AECⅡ呈小立方形，占肺泡表面的5%，占肺泡上皮的60%，占周围肺细胞的15%；AECⅡ是肺泡内AECⅠ的祖细胞，在肺泡上皮修复及维持组织稳态的主要环节中发挥着关键作用。AECⅠ和AECⅡ能够调节肺泡的结构完整性和功能，AECⅠ负责气体交换，而AECⅡ具有多种功能，例如产生表面活性物质，调节肺部免疫功能，增殖和分化为AECⅠ修复肺泡等。AECⅡ在调节肺组织液体稳态方面起着关键作用，这可能对肺组织的重构和重建具有重要意义。因此，维持AECⅡ的稳态是维持肺组织正常功能的关键。

1 肺泡Ⅱ型上皮细胞的生理功能

1.1 屏障功能

AEC 由AECⅠ和AECⅡ组成，其中AECⅠ覆盖了95%～98%的肺泡表面，在屏障功能中起关键作用，并且非常薄，允许高效的气体交换。由于AECⅠ为鳞状细胞，可能由于其部分特殊结构，特别容易受到损伤，因此在肺损伤后修复过程中，AECⅡ转分化为AECⅠ是恢复正常肺泡结构、屏障完整性和气体交换的关键。同时相关研究已经证明AECⅡ到AECⅠ的转分化确实发生在肺损伤后的修复过程中。有研究表明，长时间的氧暴露会导致肺泡-毛细血管屏障和肺泡结构的损害，其中AECⅡ是受损的主要成分。有证据表明，在AECⅡ上的Ⅰ型干扰素（IFN-Ⅰ）信号的丢失不仅能导致肺泡上皮细胞紧密连接蛋白的减少，而且使AECⅡ死亡增加从而导致的AECⅡ的减少；而保持AECⅡ活性的潜在治疗方法不仅能保护上皮屏障，还能支持肺泡内膜的再生。Jansing等的研究中表明随着AECⅡ的扩散和转分化，上皮屏障完整性得以恢复。因此，AECⅡ在维持肺泡正常屏障功能有着重要的作用。

1.2 再生功能

AECⅡ仅占肺泡表面的1%，而AECⅠ占95%以上；AECⅠ对氧化应激损伤高度敏感，其修复在很大程度上取决于AECⅡ的增殖和分化。AECⅡ具有干细胞特征，对AECⅠ的再生非常重要，保护AECⅡ可以维持炎症反应中受损肺泡的完整性和更新能力。当肺泡上皮受损时，AECⅡ增生，继之以转分化，从而保护肺。而AECⅡ的增殖和分化是肺组织修复的两个重要过程。有研究发现：在小鼠肺部分切除后，AECⅡ增殖从而维持肺功能；AECⅡ在感染后发生增殖和分化，可形成新的肺泡上皮。有研究表明AECⅡ可以通过先天免疫受体Toll 样受体4（TLR4）和细胞外基质糖胺聚糖透明质酸（HA）的表达，维持对AECⅡ的更新、肺损伤的修复，限制肺纤维化。Horiguchi 等的研究发现维生素D3（VD3）能够诱导慢性阻塞性肺病破坏的肺泡再生和呼吸功能恢复。综上，AECⅡ具有自我增殖和分化为AECⅠ的能力，对肺的发育和重塑至关重要。

1.3 分泌功能

1.3.1 表面活性物质 肺表面活性物质的合成、分泌和循环主要由AECⅡ完成，这是维持哺乳动物肺在呼气末获得足够呼吸表面积所必需的。肺表面活性物质的关键作用是降低肺泡气液界面的表面张力，从而防止肺泡破裂，维持正常的呼吸功能，其含有四种表面活性特异性蛋白质，包括SP-A、SPB、SP-C、SP-D，分别承担着不同的功能：SP-A和SP-D参与肺的宿主防御，而SP-B 和SP-C 有助于降低表面张力活性，但更为重要的是SP-C。SP-C 是一种含有35 个残基的4.5 Kda 的小脂肽，仅由AECⅡ在肺中产生，能促进肺泡膜界面稳定，并促进脂层之间的脂类交换。研究表明表面活性物质在呼吸系统的局部防御机制中有重要作用，其中SP-B 和SP-C 参与呼吸系统保护所需的免疫调节。从免疫学的角度来看，表面活性蛋白SP-A 和SP-D 可作为调控因子调节炎症细胞的功能。有研究已证实SP-B 和SP-C 蛋白缺陷与新生儿呼吸窘迫综合征（Acute respiratory distress syndrome，ARDS）的发病有关。因此，肺泡表面活性物质对维持肺部正常功能有着重要的作用。

1.3.2 肺泡Ⅱ型细胞表面抗原（KL-6） 主要由AECⅡ分泌，是一种高分子量糖蛋白，最初作为肿瘤标志物被研究，但后来发现对成纤维细胞具有趋化和抗凋亡作用；当AECⅡ增殖和肺基底膜损伤时，可向血液释放KL-6。丁玉洁的研究发现KL-6在老年间质性肺炎中高度表达，且与患者的肺功能有较高的相关性，可作为老年间质性肺炎的诊断以及康复评价指标。Ichiyasu 等研究发现血清KL-6水平与特发性肺纤维化的程度相关；同时有文献报道KL-6可以反映自身免疫性肺泡蛋白沉积症（autoimmune pulmonary alveolar proteinosis，APAP）的严重程度，APAP患者血清中KL-6的浓度升高，其与该病症状和肺功能高度相关。

1.3.3 炎症介质 肺泡Ⅱ型上皮细胞在急性肺部炎症的诱导中起重要作用，能够通过产生一系列促炎症介质参与肺部炎症反应，从而激活和招募单核/巨噬细胞等免疫细胞。AECⅡ可分泌单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）、白细胞介素-8（IL-8）和巨噬细胞炎性蛋白-2α（MIP-2α）等炎性趋化因子，在肺内免疫防御和炎症反应中起重要作用。有研究表明在TNF-α 或IL-1β 诱导肺泡Ⅱ型细胞炎症反应后，可以观察到IL-6 的表达和分泌，从而对肺造成损害。

AEC 在调控肺抗病毒宿主反应中起着重要作用，可释放一系列免疫介质，其中之一是粒细胞和巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），而肺GM-CSF 主要在炎症状态下由AECⅡ释放。在肺组织中，GM-CSF 通过与肺泡巨噬细胞和树突状细胞的直接相互作用，促进肺泡巨噬细胞和树突状细胞的免疫功能，改善上皮修复过程。AECⅡ分泌的GM-CSF不仅在过敏性气道疾病中发挥重要作用，而且在抗微生物肺宿主防御功能中发挥重要作用，同时也是维持表面活性物质动态平衡的必要成分。

2 肺泡Ⅱ型上皮细胞与肺部疾病

2.1 肺泡Ⅱ型上皮细胞与急性肺损伤

急性肺损伤（Acute lung injury，ALI）是以急性肺部炎症和肺泡上皮细胞（AEC）凋亡为特征，其病理生理学特征是肺泡-毛细血管屏障的损伤和功能障碍的一种疾病，具有较高的发病率和死亡率。AEC 功能障碍已被公认对ALI病理有重要贡献。脓毒血症可通过激活一系列炎症反应从而损伤肺泡上皮细胞及血管内皮细胞，导致ALI，严重影响患者生存质量。越来越多的证据表明，脓毒症相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）与AECⅡ异常凋亡之间存在一致的联系。在ALI 小鼠模型中证实，在体内下调转移相关蛋白1（MTA1）的表达可促进NF-κb 调节的炎症细胞因子的表达，增强AECⅡ的凋亡，从而加重脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）诱导的急性肺损伤。大量研究表明AECⅡ的凋亡程度与肺损伤相关指标密切相关，而抑制AECⅡ凋亡可发挥肺保护作用；研究表明减少AECⅡ凋亡可能对脓毒性休克和ALI 的病理生理调节以及ARDS 患者的临床病程和结局产生积极的影响。由此可见AECⅡ对维持肺部正常功能有着重要作用，其在肺损伤的病理过程中发挥着重要的作用。

2.2 肺泡Ⅱ型上皮细胞与间质性肺疾病

2.2.1 特发性间质性肺炎（Idiopathic interstitial pneumonia，IIP） 是一组病因不明的弥漫性肺实质疾病，特点是急性或慢性炎症程度不同，肺实质进行性纤维化。虽然IIP 的病因不明，但越来越多的证据支持肺泡上皮细胞（AEC）损伤和凋亡参与了IIP 的发生和发展。Yoneshige 等提示AECⅡ的损伤及凋亡与IIP 的发生发展有关，其中细胞黏附分子1（CADM1）的脱落在AECⅡ凋亡中起重要作用。

2.2.2 特发性肺纤维化（Idiopathic pulmonary fibrosis，IPF） 是以AECⅡ损伤和过度纤维增生为特征的不可逆进展性肺病，生存率大约为3～4 年。在IPF 发病机制中，AECⅡ的损伤和凋亡是导致成纤维细胞活化、聚集、收缩，并向肺泡外基质（extracolar matrix，ECM）生成的成纤维细胞转化的关键事件，但具体机制目前并未明确阐明。肺泡上皮细胞（AEC）过度死亡，肺间质细胞异常增生，以及ECM沉积，导致肺泡破坏，除肺移植外，IPF 目前没有有效的治疗方法。肺泡上皮损伤后炎性环境中转化生长因子β1（TGFβ1）信号和活性氧（ROS）的升高可导致异常ECM 的产生和沉积，异常ECM 的合成和沉积参与IPF。IPF 中异常的ECM 合成和沉积会影响肺泡上皮细胞（AEC）的命运：AECⅠ凋亡，而AECⅡ在IPF 期间呈增生和肥大状态。Yang等的研究表明，小鼠肺泡上皮细胞损伤后可产生过量的Ⅰ型胶原导致上皮间质转化、成纤维细胞活化以及其他ECM 蛋白表达减弱，最终导致进展性纤维化。有文献报道内质网应激转录因子C/EBP同源蛋白（CHOP）在AECⅡ凋亡相关转录因子中发挥着调控作用，可能为IPF 发病过程中的抗凋亡作用提供新的治疗前景。

2.3 肺泡Ⅱ型上皮细胞与肺部肿瘤

肺癌是一种非常具有侵袭性的恶性癌症，也是癌症死亡的主要原因。转录激活因子3（STAT 3）可促进肺癌的发生与发展；同时有研究发现在AECⅡ中过表达STAT 3C（STAT 3 的一种活性形式），可上调促炎因子，增加炎症细胞浸润，导致肺腺癌。此外，转移和复发是癌症患者死亡的主要原因，而肺是最常见的转移复发部位之一。Zhou 等的研究证实转移癌细胞能促进AECⅡ向AECⅠ的转分化及TGFβ 1 的分泌，这就提示了转移癌细胞在体内可能诱导AECⅡ向AECⅠ的转分化，而AECⅡ转分化可能是肺转移过程中的常见现象。

2.4 肺泡Ⅱ型上皮细胞与高氧肺损伤

机械通气是早产儿低氧血症和呼吸衰竭的必要治疗方法，然而，通过呼吸机给予过量的氧气会对早产儿的肺造成严重损害，导致急性肺损伤（ALI）和支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia，BPD）。越来越多的证据表明，长时间的氧暴露会导致肺泡-毛细血管屏障和肺泡结构的损害，其中AECⅡ是受损的主要成分，而AECⅡ转分化为AECⅠ可参与高氧所致肺损伤的修复过程。Wu 等的研究表明氢能减轻AECⅡ受高氧诱导的细胞凋亡；Lu 等的研究也证实了氢对暴露于高氧环境下的AECⅡ有保护作用。CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBPα）是C/EBP家族的第一个成员，是一个基本的区域亮氨酸拉链（bZIP）蛋白家族。Lu 等的研究发现高氧暴露可导致C/EBPa 和SP-C 表达降低，导致细胞周期G阻滞，DNA 合成抑制，细胞增殖减少，细胞凋亡增加；而C/EBPα 过表达对高氧诱导的肺细胞损伤具有保护作用。因此针对AECⅡ及相关靶点的防治可能成为高氧性肺损伤的一种潜在的治疗策略。

2.5 肺泡Ⅱ型上皮细胞与肺结核

肺结核是由强耐酸、耐碱、耐热和强致病力结核菌分枝杆菌引起一种慢性传染病，起病急缓不一，患者可能会出现乏力、咳嗽咯血等症状；目前临床上常采取药物治疗，但随着耐药结核病的不断增多，使用药物进行长期有效治疗成为临床上的一大难题。在全球范围内，尽管使用了牛分枝杆菌卡介苗并大力尝试改进卡介苗或开发新疫苗，但结核病已重新成为发病率和死亡率高的疾病，因此针对肺结核的防治工作依然任重而道远。研究表明结核分枝杆菌为了穿过肺泡屏障，少数吸入的结核分枝杆菌必须侵入AEC，在肺泡细胞内复制，破坏基膜，其中结核分枝杆菌侵入AECⅡ已在人类身上得到证实。此外AECⅡ内的结核分枝杆菌的转录是一种活跃的传播感染状态，由此可见AECⅡ是一个潜在的生态位点，它允许结核分枝杆菌大量复制并进行系统性传播，同时避开了负责早期清除的先天免疫机制。因此，干预结核分枝杆菌与AECⅡ的相互作用和/或生存可能是预防感染和防止进展为活动性肺结核的一种新颖的补充战略。

2.6 肺泡Ⅱ型上皮细胞与慢性阻塞性肺疾病

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是一种以气流限制为特征的疾病状态，且不能完全逆转；包括慢性支气管炎、慢性阻塞性肺气肿，主要表现为咳嗽、咳痰、活动后气促，随着病情进展，机体肺功能直线下降，严重影响病人生存质量。蛋白酶-抗蛋白酶失衡，破坏肺泡空间及肺实质扩张，即肺气肿，是COPD 的主要组成部分；而肺泡上皮细胞的凋亡导致肺实质的丢失是肺气肿和COPD的潜在致病机制。Kamata等的研究发现AECⅡ在肺泡上皮的稳态中起关键作用，而AECⅡ中细胞色素P450 的表达与COPD 有着密切联系。Hou等的研究发现胎盘生长因子（PIGF）诱导AECⅡ凋亡，使转基因PIGF小鼠出现肺气肿。慢性阻塞性肺疾病患者的血清和支气管肺泡灌洗液中PIGE水平较高，且PIGF 水平与肺功能呈负相关；因此，PIGF 及其下游的JNK/PKCδ 信号通路可能参与了COPD的发病机制，是COPD潜在的治疗靶点。有文献报道肺实质的破坏，导致了肺气肿，而基质金属蛋白酶（MMPs）参与了这一过程；MMPs 是一类锌依赖性蛋白酶，具有降解弹性蛋白和胶原蛋白的能力，其中MMP-1 是MMP 家族中最丰富的蛋白酶之一，肺泡巨噬细胞以及AECⅡ和气道上皮细胞是MMP-1 的重要来源，MMP-1 表达增加与肺气肿病情加重相关，提示MMP-1 在疾病过程中发挥作用，调控该酶可能是一种有价值的治疗干预手段。

3 展望

肺泡Ⅱ型上皮细胞在维持肺脏正常生理功能及在肺部疾病的发生、发展中发挥着重要的作用，参与了多种肺部疾病如急性肺损伤、肺间质性疾病、肺癌、肺结核、慢性阻塞性肺疾病等的发生发展；减少肺泡Ⅱ型上皮细胞的损伤及凋亡能减轻肺部损伤及延缓疾病进展，故肺泡Ⅱ型上皮细胞有望成为治疗某些肺部疾病的靶点，但相关机制仍需要进一步研究及验证。