46例新型布尼亚病毒致发热伴血小板减少综合征临床分析

朱守俊 胡玉兰 郭婷婷 李苗凤 朱春艳 施 伟

发热伴血小板减少综合征是由一种新型布尼亚病毒感染所引起的一组以发热、血小板减少为临床表现的综合征。该病毒是由我国科学家在2010年首先在体外分离培养中确认的白蛉病毒，它属于一种新型病毒。该病的发病机制目前尚未完全明了，临床症状表现多样，缺乏特异性，且重症患者病情进展迅速，死亡率为12%～30%，影响该病预后的因素目前仍然不清。本研究对46例实验室确诊的新型布尼亚病毒感染的临床症状及实验室结果进行回顾性分析，并探讨该疾病发展和预后的影响因素。

1 资料与方法

1.1 一般资料 中国科学技术大学附属第一医院感染科和重症医学科（ICU）2018年1月1日-2019年9月30日经实验室病原学确诊的新型布尼亚病毒感染致发热伴血小板减少综合征的46例患者。所有患者均符合我国卫生部2010版发热伴血小板减少综合征防治指南，所有患者均使用利巴韦林抗病毒治疗，其他予以内科对症处理，如呼吸衰竭呼吸机支持、凝血功能异常输血浆处理等，重症患者加用丙种球蛋白0.4 g（kg·d）×5 d。

1.2 研究方法

1.2.1 病例收集和病原学检测 利用病案室病案查询系统，时间2018年1月1日-2019年9月30日，关键词发热伴血小板减少综合征，总共有105例，有明确病原学依据46例，（新型布尼亚病毒核酸阳性和或抗体IgM阳性）。血清特异性抗体ELISA法检测急性期抗体（ELISA试剂盒采用广州健仑生物生产，产品编号：JLSW/2018-3675；新型布尼亚病毒核酸采用RT-PCR法（定量试剂盒选择中山大学达安基因股份有限公司生产，产品编号：YZB／国9876-2018），实验步骤均按说明书操作。使用SLAN-96P实时荧光PCR仪,检测下线为1000 copy/mL。

1.2.2 临床表现和实验室指标 收集每例患者的临床症状，如发热、乏力、腹痛、淋巴结肿大等；发病时间、地区、蜱虫叮咬和既往史等；收集每位患者血常规白细胞最低值及持续时间、血小板最低值及持续时间、肝功能、肾功能、心肌酶学、血淀粉酶、痰培养、血培养、大便菌群分析等。

2 结 果

2.1 一般资料 46例患者中，男性14例，女性32例，年龄40～83岁，其中40～50岁患者占比15.2%，50～60岁患者占比21.7%，60～70岁患者占比37.0%，＞70岁患者占比26.1%，平均年龄（61.9±21.2）岁，以六安、安庆等大别山区和黄山等农民为主，均有户外工作史，有明确蜱虫叮咬史23例，起病至入院时间2～5天，平均（3.5±1.0）天。

2.2 临床资料 发病时间集中在5-10月，其中1～4月、12月无临床病例，且均为散发病例。发病初始症状均有发热（100%），最高体温38.5 ℃～40.5 ℃，热程5～10天，热型不规则。全身症状表现，乏力25例（54.3%），肌肉酸痛20例（43.5%），腹股沟淋巴结肿大5例（10.9%），腋窝淋巴结肿大3例（6.5%），头痛12例（26.1%），癫痫2例（4.3%），四肢瘫1例（2.2%），恶性、呕吐10例（21.7%），腹痛2例（4.3%），腹泻9例（19.6%），心功能不全3例（6.5%），既往有高血压病史8例（17.4%），有糖尿病病史6例（13.0%）。

2.3 实验室结果 ①血常规：白细胞最低低于正常值35例（76.1%），持续时间3～5天；血小板均有所降低，＜10×10/L 10例（21.7%），（10～20）×10/L 21例（45.7%），（20～30）×10/L 5例（10.9%），（30～40）×10/L 2例(4.3%)，（40～50）×10/L 2例（4.3%），＞50×10/L 5例（10.9%），血小板＜50×10/L，持续时间7～12天。②生化指标：46例均有谷丙转氨酶、谷草转氨酶（100%）轻度升高，5例胆红素增高（10.9%），肌酸激酶升高42例(91.3%)，8例肌钙蛋白I升高（17.4%），5例NTpro-BNP增高（10.9%），5例血淀粉增高（10.9%），2例出现肾功能损伤，表现为肌酐增高（4.3%）。③其他检查：痰培养3例烟曲霉菌、2例黄曲霉；粪便菌群分析1例见大量曲霉；T细胞功能显示36例出现T细胞功能异常（78.3%），主要CD4T/CD8T细胞比率失调，CD4T细胞计数＜400 cell/ui。

2.4 治疗与转归 所有患者均使用利巴韦林抗病毒治疗，其他予以内科对症处理，如呼吸衰竭呼吸机支持、凝血功能异常输血处理、血小板减少20×10/L输注血小板，白细胞低于4×10/L给予粒细胞集落刺激因子150～300 ug/d直至正常停用，重症患者加用丙种球蛋白0.4 g（kg·d）×5 d。37例（80.4%）治愈，电话随访1月未见异常，未留有后遗症；7例因呼吸、循环衰竭和6例因血小板伴重度贫血、凝血障碍转入ICU行脏器支持，死亡9例，其中1例行ECMO支持，最终均死亡，1例放弃治疗，自动出院回家，电话随访24 h内死亡。曲霉阳性患者均给予伏立康唑（第1天6 mg/kg ×q12 h，第2天改为4 mg/kg×q12 h）早期表现为心功能不全症状4例，后期咯血2例，其中1例出院回家，自行停用伏立利康唑，再次入院时大咯血死亡。

3 讨 论

发热伴血小板减少综合征是一种2010年新发现的传染病，新型布尼亚病毒为其致病病原体，其发病机制目前仍然不清，临床表现多样，缺乏特异性。我院开展新型布尼亚病毒核酸和抗体检测，实验室确诊病例呈增多趋势。本组发热伴血小板减少综合征临床诊断105例，有病原体依据的为46例，其中核酸阳性46例，IgM阳性35例，分析原因可能与患者送检核酸和抗体时间相关，患者早期核酸拷贝数高，早期检测阳性率高，而抗体产生需要一定时间，早期可能为阴性，所以抗体阴性不能完全排除新型布尼亚病毒感染，需要再次送检或者送检核酸检测以提高病原学诊断依据。

该病毒寄生于多种脊椎动物，如蜱、蚊、白蛉等，已经证实蜱虫为人类传播载体。本组46例均发生在安徽大别山区、黄山等山区以及城市郊区，有户外活动史，有明确蜱虫叮咬史23例，其他蜱虫叮咬不明确，发现皮肤仅有焦痂10例，推测原因可能为蜱虫叮咬在活动时不易察觉或存在其他感染、传播方式。也符合2015年中国预防控制中心研究，狗、牛、羊等家庭养殖动物体内也存在新型布尼亚病毒，可能也是传染源。该患者发病集中在5-10月，与安徽地区气候、蜱虫繁殖活动等相关，与张慧玲等研究相同。本组还发现病例集中在55岁以上患者，老年居多（占80%），40岁以下未见人群感染，分析原因可能为年龄是其高危因素之一。

本组46例患者中，均有发热，发热不典型，与其他报告不一致，分析原因为我院为省级重点医院，转入我院重症较多，病程中使用皮质激素、非甾体退热药等相关，所有表现热型不规则。消化道症状发生率高（82.5%），合并心脏、肾脏、胰腺等脏器损害多；其中急性重症病例13例转入ICU治疗，9例死亡，死亡原因大多数为多脏器功能衰竭。3例出现神经系统症状，其中1例表现癫痫，经头颅MRI提示双侧额叶对称性长T1、T2信号，Flair信号也为高信号；另外2例在恢复期表现为四肢无力，脑脊液提示蛋白高，临床诊断为急性格林巴利综合征，这也与研究相一致。5例合并胰腺炎，主要表现腹痛、血尿、淀粉酶增高，腹部CT主要表现为胰腺轻度肿胀，未见胰腺坏死，经抑酸抑酶、禁食、胃肠减压等内科治疗，症状很快缓解，未见重症胰腺炎，这与徐楠报告不完全一致。

本组研究中，发现6例曲霉菌患者，痰培养5例，粪便1例，其中痰培养5例早期均有心功能不全症状，NT-BNP＞5000 pg/mL，其中4例均在患者死亡后痰培养结果回报为曲霉；1例给予治疗1月，因患者自行停药再次入院大咯血死亡，粪便培养为曲霉未给予治疗，患者也未出现临床症状。进一步分析显示，曲霉患者均有糖尿病，WBC低持续时间较长（5～7天），且T淋巴细胞亚群分析也提示CD4T细胞不仅比例下降，计数均小于400，糖尿病、白细胞低持续时间长、CD4T细胞可能是曲霉感染的高危因素。这与相关研究报告新型布尼亚病毒感染T淋巴细胞亚群、曲霉感染发生相似。所以如果病程中WBC低持续时间长、CD4T细胞计数低，且既往有糖尿病表现，尽早行GM实验、痰培养筛查，尽早使用抗真菌药物。

综上所述，新型布尼亚病毒感染主要在于预防，在蜱虫多发期和多发区，户外作业尽量采取保护性措施，减少皮肤与环境接触面；有蜱虫叮咬史，尽早就医，行新型布尼亚病毒核酸或抗体筛查，虽然仍无特效药物治疗，但利巴韦林能抑制病毒繁殖，同时早期予以密切监护和对症处理，能够提高患者生存率；有糖尿病、白细胞低、CD4T细胞计数减少，需要警惕真菌感染可能，同时做好患者出院后跟踪随访。