桡动脉激发试验对冠状动脉痉挛诊断价值的探讨*

黎叶飞，张 青，张 波，盛臻强*

(南通大学第二附属医院心内科，南通 226001)

过去20 年临床数据[1]表明，高达50%的稳定型心绞痛和10%～15%急性冠状动脉综合征患者冠状动脉造影发现冠状动脉正常或接近正常，目前非阻塞性冠状动脉疾病(ischemia with no obstructed coronary arteries,INOCA)已成为研究热点。大量证据[2]表明，冠状动脉痉挛(coronary artery spasm,CAS)是INOCA 的重要发病机制之一。CAS 可导致心绞痛、急性冠状动脉综合征，甚至心脏性猝死[3-7]，因此准确诊断CAS 具有重要的临床意义。

由于CAS 的一过性特点，诊断常依赖药物激发试验证实。药物激发试验早期由外周静脉给药，但静脉给药可引起双侧冠状动脉同时长时间痉挛，易引起严重并发症[8-9]，这一方法已被经冠状动脉激发试验替代。冠状动脉激发试验使用麦角新碱或乙酰胆碱，按照阶梯剂量分别向左右冠状动脉内注入激发药物，此方法对血流动力学影响小，在有经验的心脏介入中心开展安全性较高，诊断敏感性、特异性均达90%以上，已成为诊断CAS 的金标准[10]。但冠状动脉激发试验为冠状动脉侵入性检查，存在发生冠状动脉介入相关并发症的可能，包括室性心动过速、心室颤动、心动过缓、心源性休克、急性心肌梗死和死亡[11]。

在病理情况下，血管的功能障碍并非局限于某一血管，全身血管都会出现不同程度的异常，这也使利用外周动脉来评价冠状动脉功能成为可能。外周动脉激发试验在技术上更安全、易行，但国内外尚无利用外周动脉激发试验诊断CAS 的报道。桡动脉位置表浅，与冠状动脉均属中型动脉，易发生痉挛，存在许多相同的独立预测因素[12]，本研究探讨桡动脉激发试验对CAS 诊断的特异性、敏感性及安全性。

1 资料与方法

1.1 对象及分组 收集2019 年1 月—2020 年2 月南通大学第二附属医院心内科冠状动脉主要分支及桡动脉狭窄<50%的胸痛住院患者。排除标准：(1)年龄>70 岁；(2)凝血和(或)造血系统疾病；(3)8 周内手术史；(4)严重心功能不全，左室射血分数(left ventricular ejection fraction,LVEF)<45%；(5)6 周内心肌梗死史；(6)肥厚型梗阻性心肌病或瓣膜病者；(7)有晕厥或阿斯综合征发作病史的缓慢性心律失常者；(8)有严重的慢性阻塞性肺疾病者。根据2013 日本循环学会(Japan Circulation Society,JSC)冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南关于CAS 诊断标准[10]，24 例冠状动脉麦角新碱激发试验阳性者设为CAS 组，33 例阴性者设为对照组。本临床研究方案获南通大学第二附属医院医学伦理委员会批准。

1.2 一般资料的收集 所有病例于入院24 h 内完成一般临床资料的检测，包括血压监测、血常规、空腹血糖、血脂、生化、肌钙蛋白I、心脏超声等。

1.3 冠状动脉造影及桡动脉造影 以Seldinger 法穿刺左桡动脉，置入6 F 动脉鞘，分别以JL、JR 造影管以Judkins 法行左右冠状动脉造影。冠状动脉造影后行桡动脉造影。右侧肘关节内搏动最强处穿刺右肱动脉，置入20 G/1.10 mm×45 mm 动脉留置针(BD医疗器械有限公司,美国)。经肱动脉注入对比剂，在左前斜30°～45°行桡动脉造影(图1)。冠状动脉造影及桡动脉造影结果分别由两名独立观察员进行分析，以定性比较分析(qualitative comparative analysis,QCA)系统测量血管直径。

图1 桡动脉内注射麦角新碱前后造影

1.4 冠状动脉激发试验 桡动脉造影后行冠状动脉麦角新碱激发试验，方法参照2013 JSC 冠脉痉挛性心绞痛诊疗指南[10]。分别向左、右冠状动脉注射麦角新碱(成都倍特药业有限公司) 60、40 μg，均用0.9%氯化钠稀释至5 mL，单侧注射3 min 完毕，两侧注射间隔15 min，注射完毕后1 min 行冠状动脉造影。冠状动脉麦角新碱激发试验阳性诊断标准：注射麦角新碱后冠状动脉出现局限或弥漫性痉挛，血管狭窄>90%；血管痉挛时出现与平时相同或类似的胸痛，伴或不伴有心电图的缺血性改变。

1.5 桡动脉激发试验 冠状动脉麦角新碱激发试验后15 min 行桡动脉乙酰胆碱激发试验。依次经肱动脉注射乙酰胆碱(第一三共株式会社) 200、400 和800 μg，均用0.9%氯化钠稀释至5 mL，单次剂量以20 s 注射完毕，注射完毕后1 min 行桡动脉造影，每次注射间隔5 min。桡动脉乙酰胆碱激发试验后5 min 行桡动脉麦角新碱激发试验。依次向肱动脉内注射用0.9%氯化钠稀释至5 mL 的麦角新碱60、100 和160 μg，单次剂量以3 min 注射完毕，注射完毕后1 min 行桡动脉造影，每次注射间隔15 min。由两名独立观察员以QCA 系统测量桡动脉腔内直径。基础状态下的桡动脉内径设为D0，激发药物注射完毕后1 min 桡动脉内径设为D1。计算激发后第1 分钟时诱发桡动脉狭窄程度，桡动脉狭窄程度=[(D0-D1)/D0]×100%。

1.6 桡动脉激发试验安全性检测 所有研究对象在进行桡动脉激发试验时观察有无胸痛发作，监测血压、心率、心电图。激发药物注射完毕后每分钟向冠状动脉内注射少量对比剂，观察有无CAS 出现，直至注射后5 min。冠状动脉激发试验中发生痉挛的冠状动脉即桡动脉激发试验中注射对比剂观察的冠状动脉，如左、右冠状动脉均发生或均不发生痉挛，则以左冠状动脉为注射对比剂观察的冠状动脉。

2 结 果

2.1 一般资料 两组年龄、性别、糖尿病患病率、LVEF、体质量指数(body mass index,BMI)、舒张压、收缩压、空腹血糖、血肌酐、血尿素氮、三酰甘油、总胆固醇、高密度脂蛋白胆固醇(high density lipoprotein cholesterol,HDL-C)水平及服用药物包括阿司匹林、血管紧张素转换酶抑制剂(angiotensin-converting enzyme inhibitor,ACEI)/血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(angiotensin receptor blocker,ARB)、他汀类药物方面差异均无统计学意义(均P>0.05)。CAS 组低密度脂蛋白胆固醇(low density lipoprotein cholesterol,LDL-C)、吸烟率高于对照组(P<0.05)，见表1。

表1 两组一般资料的比较(,n,%)

表1 两组一般资料的比较(,n,%)

2.2 桡动脉激发试验 桡动脉乙酰胆碱激发试验结果提示桡动脉痉挛均为弥漫性狭窄。200 μg 乙酰胆碱在两组均未诱发桡动脉狭窄；CAS 组400、800 μg 乙酰胆碱诱发桡动脉狭窄程度与对照组差异无统计学意义(均P>0.05)，见表2。

麦角新碱诱发桡动脉痉挛均为弥漫性狭窄。CAS 组60、100、160 μg 麦角新碱桡动脉狭窄程度均高于对照组(均P<0.05)；CAS 组100、160 μg 麦角新碱诱发桡动脉狭窄高于60 μg (P<0.05)，100、160 μg之间差异无统计学意义(P=0.051)；对照组100、160 μg麦角新碱诱发桡动脉狭窄高于60 μg，160 μg 高于100 μg(均P<0.05)，见表2。

表2 两组桡动脉乙酰胆碱、麦角新碱激发试验结果[P50(P25～P75),]

表2 两组桡动脉乙酰胆碱、麦角新碱激发试验结果[P50(P25～P75),]

注：与对照组比较，*P<0.05；与60 μg 麦角新碱比较，＃P<0.05；与100 μg 麦角新碱比较，△P<0.05。

2.3 桡动脉麦角新碱激发试验对CAS 诊断的ROC曲线 60、100、160 μg 麦角新碱激发试验对CAS 诊断的ROC 曲线结果，见图2、表3，可见桡动脉麦角新碱激发试验诊断CAS 敏感性、特异性较高。

表3 不同剂量麦角新碱激发试验对CAS 诊断的ROC 曲线

图2 桡动脉激发试验对CAS 诊断的ROC 曲线

2.4 桡动脉发试验安全性检测 除160 μg 麦角新碱在CAS 组诱发冠状动脉狭窄1 例外，其余剂量乙酰胆碱和麦角新碱未诱发冠状动脉狭窄，亦未出现胸部症状及心电图改变。此外160 μg 麦角新碱在CAS 组诱发胸部症状不伴冠状动脉狭窄及心电图缺血性改变1 例，无症状性心电图缺血性改变不伴冠状动脉狭窄1 例，在对照组诱发胸部症状及心电图缺血性改变不伴冠状动脉狭窄1 例。冠状动脉狭窄、胸部症状及心电图缺血性改变均在数分钟内自行消失。

3 讨 论

吸烟和高脂血症可诱发血管壁氧化应激反应，是CAS 的独立高危因素[13-16]，本研究发现CAS 组吸烟率高于对照组，LDL-C 水平也高于对照组，与以往研究[17-18]相仿。

桡动脉血管直径较细，为α 平滑肌特性动脉，对血液循环中的儿茶酚胺较为敏感，术中穿刺时疼痛、紧张，送入导丝、鞘管、导管等操作都可能诱发血管异常收缩，从而影响实验结果。本研究冠状动脉造影选择左桡动脉路径，桡动脉造影选择穿刺右肱动脉，置入动脉留置针，通过动脉留置针向肱动脉注入造影剂、激发药物完成桡动脉造影及激发试验。由于穿刺点远离右桡动脉，不直接刺激桡动脉，且动脉留置针直径小，留置端柔软，可有效避免机械性刺激诱发桡动脉痉挛给试验结果带来的影响。

药物激发试验早期由外周静脉给药，可引起双侧冠状动脉同时较长时间痉挛，易引起严重并发症，本研究中200、400 和800 μg 乙酰胆碱经肱动脉给药均未激发冠状动脉狭窄，无胸痛及心电图缺血性改变，麦角新碱只有在160 μg 诱发冠状动脉狭窄，出现胸部症状及心电图缺血性改变。这一结果提示，虽然肱动脉给药亦同时进入双侧冠状动脉，800 μg乙酰胆碱及100 μg 麦角新碱大于冠状动脉激发试验所需剂量，但经代谢及体循环、肺循环血液稀释，其进入冠状动脉时浓度已不足以诱发CAS，有较好的安全性。160 μg 麦角新碱在CAS 组诱发1 例冠状动脉狭窄，表明160 μg 麦角新碱经循环血液稀释，到达冠状动脉时浓度仍可激发冠状动脉狭窄，有引起心肌缺血甚至严重并发症的可能，因此160 μg 麦角新碱安全性低于60、100 μg 麦角新碱。

本研究中200 μg 乙酰胆碱未诱发桡动脉痉挛，400、800 μg 乙酰胆碱远大于2013 JCS 指南[10]推荐冠脉乙酰胆碱激发试验100 μg 的最大剂量，但均未诱发出明显桡动脉痉挛，在CAS 组仅分别为4.5%(0,16.5%)、0(0,23.75%)，且CAS 组、对照组桡动脉狭窄无差异。这一结果表明桡动脉与冠状动脉对乙酰胆碱反应有较大差异，桡动脉乙酰胆碱激发试验结果对CAS 无诊断价值。

本研究中CAS 组60、100、160 μg 3 种剂量麦角新碱诱发桡动脉狭窄程度均高于对照组，提示CAS患者血管功能障碍并非局限于冠状动脉，桡动脉也存在异常。CAS 组、对照组100、160 μg 麦角新碱诱发桡动脉狭窄均高于60 μg，对照组160 μg 高于100 μg，结果提示随着麦角新碱剂量增加，桡动脉痉挛愈加明显。痉挛组160 μg 麦角新碱桡动脉狭窄程度高于100 μg，但差异无统计学意义(P=0.051)，可能与病例数偏少有关。本研究结果显示随着麦角新碱剂量的增加，桡动脉麦角新碱激发试验对CAS 诊断的特异性、敏感性相应提高。60 μg 麦角新碱虽然研究中未出现CAS 及心肌缺血，但特异性、敏感性较低。100 μg 麦角新碱ROC 曲线下面积为：0.864，特异性96.97%，敏感性66.67%，同时未诱发CAS 及心肌缺血，安全性高的同时诊断特异性好，敏感性较高。160 μg 麦角新碱敏感性优于60、100 μg，特异性优于60 μg，但可激发CAS，导致心肌缺血，提示随麦角新碱剂量增加敏感性升高但安全性降低。由于条件限制，本研究试验了60、100、160 μg 麦角新碱3 种剂量，在100、160 μg 之间是否存在一个剂量，可以在确保安全性的同时，进一步提高诊断准确性，值得探讨。

本研究结果显示桡动脉乙酰胆碱激发试验对CAS 无诊断价值，桡动脉麦角新碱激发试验诊断CAS 敏感性、特异性较高，安全性与麦角新碱剂量有关。本研究的局限性在于桡动脉激发试验需行造影，仍有放射线损伤，在今后的研究中有必要使用超声代替X 射线来观察桡动脉内径。此外本研究样本量较小，需要扩大样本量，积累更多的临床证据。