晚期肺癌免疫治疗的研究进展

2021-11-11马迪李琳

癌症进展 2021年10期

马迪，李琳

国家老年医学中心/中国医学科学院老年医学研究院/北京医院肿瘤内科，北京 100730

随着肿瘤分子生物学研究及检测技术的不断进展，晚期肺癌的治疗逐渐进入到精准化分子检测指导治疗的新时代。除化疗、抗血管及分子靶向治疗外，以程序性死亡受体1（programmed cell death 1，PDCD1，也称PD-1）/程序性死亡受体配体1（programmed cell death 1 ligand 1，PDCD1LG1，也称PD-L1）为代表的免疫检查点抑制剂（immune checkpoint inhibitor，ICI）为晚期肺癌患者带来了临床获益。基于多项临床试验结果，美国食品药品管理局（Food and Drug Administration，FDA）与中国国家药品监督管理局（National Medical Products Administration，NMPA）相继批准了多种ICI 用于晚期肺癌患者的治疗。本文对晚期肺癌免疫治疗的研究进展进行综述。

1 ICI 在晚期NSCLC 中的应用

非小细胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）约占所有肺癌类型的85%，晚期患者的5年生存率仅5%左右。含铂双药是驱动基因突变阴性晚期NSCLC 患者的传统治疗方案，其中位无进展生存期（progression free survival，PFS）和中位总生存期（overall survival，OS）范围分别为5～6 个月和11～12 个月，患者的远期生存获益仍亟待提高。因此，在现有治疗方案的基础上进一步提高临床疗效和延长生存期一直是临床肺癌治疗的研究方向。目前，已有多项旨在评估PD-1/PD-L1 抑制剂在晚期NSCLC 患者一、二线乃至后线治疗中应用价值的临床试验相继展开。

1.1 晚期NSCLC 一线免疫单药治疗

Ⅲ期临床对照试验KEYNOTE-024 和KEYNOTE-042，比较帕博利珠单抗与标准含铂化疗对初治晚期NSCLC 的临床疗效。KEYNOTE-024 研究采用帕博利珠单抗一线治疗PD-L1 肿瘤比例评分（tumor proportion score，TPS）≥50%（Dako 22C3 抗体）、无表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）和间变性淋巴瘤激酶（anaplastic lymphoma kinase，ALK）基因突变的晚期NSCLC（病理类型为非鳞状细胞癌和鳞状细胞癌）患者，结果显示，接受帕博利珠单抗治疗患者的中位PFS 为10.3 个月，明显长于含铂化疗患者的6.0 个月（HR=0.50，95%CI：0.37～0.68，

＜0.01），并可改善客观有效率（objective response rate，ORR）（44.8%

27.8%）、不良反应发生率更低（73.4%

90.0%）。研究中超过50%的化疗组患者交叉接受了帕博利珠单抗治疗，结果显示，帕博利珠单抗组患者的中位OS 仍明显长于化疗组患者（30.0 个月

14.2 个月，HR=0.63，95%CI：0.47～0.86）。基于该研究结果，2016 年10 月，美国FDA 批准帕博利珠单抗作为PD-L1 高表达（TPS≥50%）、

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突变阴性转移性NSCLC 的一线治疗。2020 年，欧洲肿瘤内科学会（European Society for Medical Oncology，ESMO）年会公布的KEYNOTE-024 研究的5年OS随访结果显示，帕博利珠单抗单药组患者的5年OS率是化疗组患者的近2倍（31.9%

16.3%），中位OS 分别为26.3 个月和13.4个月（HR=0.62，95%CI：0.48～0.81），表明免疫治疗可改善晚期NSCLC 患者的整体生存状态。KEYNOTE-042 研究纳入中国人群并将纳入标准扩大至PD-L1 TPS≥1%，结果显示，对于PD-L1 TPS≥50%、≥20%和≥1%的患者来讲，帕博利珠单抗组患者的中位OS 均明显长于单独化疗组患者，进一步确立了帕博利珠单抗一线治疗的地位，且为PD-L1相对低表达的患者提供了一个合理的治疗选择。基于该研究结果，2019 年NMPA 批准了帕博利珠单抗单药用于一线治疗PD-L1 TPS≥1%、

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突变阴性晚期NSCLC 患者。同时，2020 年中国临床肿瘤学会（Chinese Society of Clinical Oncology，CSCO）指南也将帕博利珠单抗作为晚期NSCLC 一线治疗（Ⅰ级推荐），其中PD-L1 TPS≥50%为1A 类证据，PD-L1 TPS≥1%为2A 类证据。目前，也有相关研究探讨其他PD-1/PD-L1 抑制剂单药一线治疗晚期NSCLC。Ⅲ期CheckMate 026 研究显示，纳武单抗相比于标准化疗未能延长PD-L1 阳性（TPS≥5%）（Dako 28-8 抗体）患者的中位PFS（4.2 个月

5.9 个月，HR=1.15，95%CI：0.91～1.45，

=0.25）和中位OS（14.4 个月

13.2 月，HR=1.02，95%CI：0.80～1.30）。但探索性分析发现，高肿瘤突变负荷（tumor mutation burden，TMB）亚组患者接受纳武单抗治疗的ORR 明显高于化疗（47%

28%），且中位PFS 明显延长（9.7 个月

5.8 个月，HR=0.62，95%CI：0.38～1.00），从而首次在Ⅲ期临床研究证实，TMB 对免疫治疗疗效的预测价值。此外，Ⅱ期BIRCH 研究结果显示，阿特珠单抗单药一线治疗晚期NSCLC 具有良好的疗效及安全性，Ⅲ期IMpower110 研究通过采用不同的PD-L1 检测和评估方法（SP142 检测），证实PD-L1抑制剂——阿特珠单抗可明显改善PD-L1 高表达（TC3/IC3）且

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突变阴性晚期NSCLC 初治患者的中位OS（20.2 个月

13.1 个月，HR=0.59，95%CI：0.40～0.89）。2020 年5 月，美国FDA 批准阿特珠单抗单药一线治疗经美国FDA 批准的检测确定其肿瘤PD-L1 高表达且无

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基因突变的转移性NSCLC 患者，其中PD-L1 高表达定义为肿瘤细胞PD-L1 表达≥50%（TC≥50%）或肿瘤浸润免疫细胞PD-L1 表达≥10%（IC≥10%）。MYSTIC研究分析了另一种PD-L1 抑制剂——度伐利尤单抗单药或联合细胞毒性T 淋巴细胞相关抗原4（cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4）抑制剂——曲美木单抗与含铂双药化疗治疗PD-L1 TPS≥25%患者的疗效，其PFS 和OS 均无明显差异。

1.2 晚期NSCLC 一线免疫联合化疗

免疫联合治疗在晚期NSCLC 中的突破首先来自非鳞状NSCLC 的免疫联合化疗。Ⅱ期KEYNOTE-021G 研究评估了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂与单纯培美曲塞/卡铂治疗晚期非鳞状NSCLC 患者的疗效，并取得了阳性结果。基于上述研究结果，2017 年5 月，美国FDA 批准了帕博利珠单抗联合培美曲塞/卡铂作为无

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突变晚期非鳞状NSCLC 的一线治疗，且Ⅲ期KEYNOTE-189 研究也再次证实了上述结论的准确性。2019 年，美国临床肿瘤学会（American Society of Clinical Oncology，ASCO）报道的KEYNOTE-189研究更新随访的结果显示，帕博利珠单抗联合化疗组可观察到持续的OS（22.0 个月

10.7 个月，HR=0.56，95%CI：0.45～0.70）和PFS（9.0 个月

4.9个月，HR=0.48，95%CI：0.40～0.58）获益。IMpower130 研究显示，阿特珠单抗联合化疗（卡铂+白蛋白结合型紫杉醇）一线治疗

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野生型晚期非鳞状NSCLC 患者，与单纯化疗相比可明显延长患者的中位PFS（7.0 个月

5.5 个月，HR=0.64，95%CI：0.54～0.77，

＜0.01）和中位OS（18.6 个月

13.9 个月，HR=0.79，95%CI：0.64～0.98，

=0.033）。基于此，美国FDA 也批准了白蛋白紫杉醇/卡铂联合阿特珠单抗作为

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野生型晚期非鳞状NSCLC 的一线治疗，CSCO 指南将其作为Ⅱ级推荐（1A 类证据）。此外，中国自主研发的PD-1 抑制剂——卡瑞利珠单抗联合化疗（培美曲塞+卡铂）与单纯化疗相比亦能明显延长中位PFS（11.3 个月

8.3 个月，HR=0.61，

＜0.01），并明显提高ORR（60.0%

39.1%，

＜0.01）。基于上述Ⅲ期CAMEL 临床研究，2020 年6 月，NMPA 批准卡瑞利珠单抗联合培美曲塞/卡铂作为

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突变阴性晚期非鳞状NSCLC 的一线治疗方案。肺鳞癌方面，KEYNOTE-407 研究比较帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白结合型紫杉醇与化疗一线治疗晚期肺鳞癌NSCLC 患者的疗效，结果显示，帕博利珠单抗联合化疗可明显延长中位PFS（6.4 个月

4.8 个月，HR=0.56，

＜0.01）和中位OS（15.9 个月

11.3 个月，HR=0.64，

＜0.01）；亚组分析结果显示，不同PD-L1 表达情况患者均能从联合化疗中获益。基于上述研究结果，2018 年10 月美国FDA 和2019 年11 月中国NMPA先后批准了帕博利珠单抗联合卡铂+紫杉醇/白蛋白紫杉醇一线治疗晚期鳞状NSCLC，2020 年CSCO 指南也将其作为Ⅰ级推荐用于无驱动基因、鳞状NSCLC 的一线治疗。同样，Ⅲ期临床试验IMpower131比较免疫联合化疗与单独化疗治疗晚期肺鳞癌的临床疗效，结果显示，阿特珠单抗联合白蛋白紫杉醇/卡铂组与白蛋白紫杉醇+卡铂组相比，PFS 有明显改善（6.3 个月

5.6 个月，HR=0.71，

＜0.01），但OS 无明显差异（14.2 个月

13.5 个月，HR=0.88，

=0.16）。

1.3 晚期NSCLC 一线免疫联合化疗+抗血管生成治疗

IMpower150 研究探讨在抗血管生成靶向治疗结合传统化疗的基础上联合免疫治疗能否进一步提高疗效，以及驱动基因阳性患者能否在免疫治疗中获益的问题。该研究将纳入患者（包括

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突变患者）随机分为阿特珠单抗+卡铂+紫杉醇组（ACP 组）、阿特珠单抗+贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（ABCP 组）及贝伐珠单抗+卡铂+紫杉醇（BCP 组），结果显示，ABCP 组较BCP 组明显延长了中位PFS（8.3 个月

6.8 个月，HR=0.62，

＜0.01）和中位OS（19.2 个月

14.7 个月，HR=0.78，

=0.02）；亚组分析显示，ABCP组与BCP组相比，可改善

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突变患者的中位OS（21.4 个月

18.7 个月）和肝转移患者的中位OS（13.3 个月

9.4 个月）。因此，美国FDA 批准了阿特珠单抗+贝伐珠单抗+紫杉醇+卡铂一线治疗转移性非鳞状NSCLC 的适应证，但有57%的4 药联合患者出现了3～4 级不良反应，实际使用时，需充分评估患者可能的获益及潜在风险，谨慎做出选择，并进一步探讨与疗效及不良反应有关的分子标志物，以实现个体化治疗。此外，由国内专家发起的抗血管生成药物联合免疫治疗的小样本探索性研究也取得了较好结果，如2020 年世界肺癌大会（World Conference on Lung Cancer，WCLC）更新的信迪利单抗联合安罗替尼一线治疗驱动基因阴性晚期NSCLC 的Ⅱ期研究数据显示，ORR 为72.7%，DCR为100%，中位PFS 达15 个月（95%CI：8.3～NR），且安全性良好。因此，信迪利单抗联合安罗替尼或可成为晚期NSCLC 未来有潜力的一线治疗选择。

1.4 晚期NSCLC 一线双免疫治疗

基于Ⅲ期临床试验CheckMate 227 的第一部分和CheckMate 9LA 研究结果，双免疫联合治疗（PD-1 抑制剂联合CTLA-4 抑制剂）和（或）2 个周期化疗被美国FDA 批准作为晚期NSCLC 一线治疗方案。CheckMate 227 研究结果表明，纳武单抗联合低剂量依匹木单抗与化疗相比，可明显延长PD-L1 TPS≥1%患者的中位OS（17.1 个月

14.9 个月，HR=0.79，95%CI：0.65～0.96，

=0.007），中位持续缓解时间长达23.2 个月；而PD-L1 TPS＜1%的患者接受双免疫联合治疗的中位OS 也明显获益（17.2 个月

12.2 个月，HR=0.62，95%CI：0.48～0.78）。这是首个也是唯一一个显示双免疫联合治疗可为一线晚期NSCLC 患者带来明显生存获益的临床研究。CheckMate 9LA是评估纳武单抗+低剂量依匹木单抗+2 个周期同步化疗作为一线方案用于晚期NSCLC 的疗效和安全性的Ⅲ期临床研究，结果显示，无论PD-L1 表达水平和肿瘤组织学类型如何，纳武单抗+低剂量依匹木单抗+2 个周期同步化疗均可带来持续的OS 获益（15.6 个月

10.9 个月，HR=0.66，95%CI：0.55～0.80）。

1.5 晚期NSCLC 二线免疫治疗

Ⅲ期临床试验CheckMate 017 研究和Check-Mate 057 研究证实了纳武单抗在晚期鳞状与非鳞状NSCLC 中的疗效。两项研究均分别将纳武单抗与多西他赛用于治疗晚期鳞状及非鳞状NSCLC 患者，结果均显示，纳武单抗单药与化疗比较明显改善了患者的中位OS（CheckMate 017 研究：9.2 个月

6.0 个月，HR=0.59，95%CI：0.44～0.79；CheckMate 057 研究：12.2 个月

9.4 个月，HR=0.73，95%CI：0.59～0.89）。而在中国人群中开展的纳武单抗二线治疗CheckMate 078 研究再次证实，纳武单抗与多西他赛相比可明显延长中位OS（12.0 个月

9.6 个月，

＜0.01），且鳞状NSCLC患者更能从纳武单抗二线治疗中获益，但PD-L1 低表达或不可评估患者的获益并不明显。基于上述研究，美国FDA 和中国NMPA 均批准纳武单抗作为

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突变阴性晚期NSCLC 的二线治疗。

此外，KEYNOTE-010 研究显示，在PD-L1 表达阳性（TPS≥1%）且既往接受过至少一种化疗方案治疗的局部晚期或转移性NSCLC 患者中，接受不同标准剂量帕博利珠单抗治疗患者的中位OS 均明显优于多西他赛组；亚组分析结果显示，PD-L1表达水平＞50%的患者缓解率明显升高，OS 明显延长，而弱阳性组患者的获益程度相对较小。基于上述研究，美国FDA 批准了帕博利珠单抗作为PD-L1阳性（TPS≥1%）晚期NSCLC 的二线治疗。POPLAR（Ⅱ期）和OAK（Ⅲ期）研究显示，无论PD-L1表达情况和组织学类型如何，阿特珠单抗较多西他赛均有明显生存获益，且PD-L1 高表达患者的获益更为明显，美国FDA 也批准阿特珠单抗单药二线治疗晚期NSCLC。其他晚期NSCLC 二线免疫治疗临床试验包括阿维鲁单抗的JAVELIN Lung 200 研究及国产免疫抑制剂——卡瑞利珠单抗的SHR-1201-Ⅱ-201 伞式研究等，也均初步显示了良好疗效。总体而言，免疫治疗模式在晚期NSCLC后线治疗仍处于探索阶段。

1.6 局部晚期NSCLC 同步放化疗后的巩固免疫治疗

目前，对于不可手术的Ⅲ期NSCLC 的标准治疗是同步放化疗或序贯放化疗，但5 年生存率仅为15%左右，20%～30%患者在同步放化疗后会出现疾病进展，而免疫巩固治疗为这部分患者带来了希望。PACIFIC 研究采用PD-L1 抑制剂——度伐利尤单抗，作为同步放化疗后未进展患者的巩固治疗，并与标准同步放化疗后接受安慰剂治疗的疗效和安全性进行比较，结果显示，同步放化疗后度伐利尤单抗巩固治疗组患者的中位PFS明显优于安慰剂组（17.2 个月

5.6 个月，HR=0.51，95%CI：0.41～0.63），且疾病缓解率、至远处转移或死亡时间也有所改善。基于PACIFIC 研究的结果，2018年2 月美国FDA 批准度伐利尤单抗作为局部晚期NSCLC同步放化疗后的巩固治疗。2020年，ESMO更新了PACIFIC 研究4 年OS 数据，免疫巩固治疗组患者的4 年OS 率为49.6%，中位OS 达到了47.5个月，比安慰剂组延长了18.4 个月，降低了29%的死亡风险，进一步证实了该治疗模式可带来持久的OS 获益。正在进行的Ⅲ期PACIFIC 2 研究将进一步比较度伐利尤单抗+同步放化疗与安慰剂+同步放化疗的疗效和安全性。此外，2020 年ASCO也报道了多项探索免疫联合同步放化疗治疗局部晚期NSCLC 的Ⅱ期研究（如KEYNOTE-799）并展现了良好的疗效，而后续更多Ⅲ期研究将进一步探索免疫抑制剂用于不可切除Ⅲ期NSCLC 患者的治疗中。

2 ICI 在广泛期SCLC 中的应用

小细胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）占所有肺癌类型的15%，其中70%的SCLC 患者在确诊时就已处于广泛期，其侵袭性强、肿瘤倍增时间短、复发转移率高。广泛期SCLC 的一线标准治疗方案为铂类联合依托泊苷，其有效率为50%～70%，且多数患者容易复发和产生耐药性，中位OS 仅9～11 个月。为克服SCLC 治疗的困境，陆续开展了多项免疫治疗研究，为广泛期SCLC 一线及后线治疗带来了更多的治疗选择。

2.1 广泛期SCLC 一线免疫联合化疗

IMpower133 研究是一项评估阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂对比安慰剂+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC 疗效和安全性的Ⅲ期研究，也是首个与一线标准化疗方案相比可明显改善OS 的研究。这项研究共纳入403 例初治广泛期SCLC 患者，并按照1∶1 的比例分为单纯化疗组和化疗联合ICI 组，结果显示，与标准治疗相比，阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂明显延长了患者的中位OS（12.3 个月

10.3 个月，HR=0.70，95%CI：0.54～0.91，

=0.007）和中位PFS（5.2 个月

4.3 个月，HR=0.77，95%CI：0.62～0.96，

=0.020），疾病进展风险降低了23%，且两组患者3/4 级不良心血管事件的发生率相似。基于上述研究结果，美国FDA批准了阿特珠单抗+依托泊苷/卡铂一线治疗广泛期SCLC 的适应证，CSCO指南亦将其作为Ⅰ级推荐。另一种PD-L1抑制剂度伐利尤单抗联合化疗一线治疗广泛期SCLC 的CASPIAN 研究结果显示，度伐利尤单抗+依托泊苷/顺铂或卡铂组患者的中位OS 明显长于化疗组（13.0 个月

10.3 个月，

=0.0047），死亡风险降低27%（HR=0.73，95%CI：0.59～0.91），两组不良心血管事件发生率无明显差异（98.1%

97.0%）。2019 年11 月，美国FDA 批准度伐利尤单抗联合依托泊苷/顺铂或卡铂作为广泛期SCLC 一线治疗的优先推荐，CSCO 指南作为Ⅲ级推荐（ⅠA类证据）。但其他免疫抑制剂用于广泛期SCLC 一线治疗的疗效似乎并不理想。Ⅱ期CA184-041 研究发现，依匹木单抗联合化疗（紫杉醇+卡铂）可延长患者的PFS，但在随后进行的Ⅲ期临床试验中，依匹木单抗+依托泊苷+铂类并未明显改善OS（HR=0.94，95%CI：0.81～1.09，

=0.3775）。另一项比较帕博利珠单抗+依托泊苷+铂类和安慰剂+铂类一线治疗广泛期SCLC 的Ⅲ期KEYNOTE-604 研究的中期分析结果显示，帕博利珠单抗联合铂类与安慰剂+铂类组相比可明显改善广泛期SCLC 的PFS（4.5 个月

4.3 个月，HR=0.75，95%CI：0.61～0.91，

=0.0023），但并未明显延长OS（10.8 个月

9.7 个月，HR=0.80，95%CI：0.64～0.98，

=0.0164）。此外，广泛期SCLC 维持治疗的试验均没有达到主要终点，如2019 年欧洲肺癌大会（European Lung Cancer Conference，ELCC）公布的CheckMate 451研究结果显示，纳武单抗+依匹木单抗一线化疗进展后广泛期SCLC 患者的维持治疗并没有改善OS。因此，ICI 在广泛期SCLC 维持治疗中的疗效仍值得进一步探讨。

2.2 广泛期SCLC 二线及以上免疫治疗

CheckMate 032 研究探讨疾病进展的SCLC患者接受纳武单抗或纳武单抗以不同方式与依匹木单抗联合方案治疗的安全性和有效性。单药纳武单抗（3 mg/kg，每2周）、依匹木单抗1 mg/kg+纳武单抗1 mg/kg（Ipi1/Nivo1）、依匹木单抗3 mg/kg+纳武单抗1 mg/kg（Ipi3/Nivo1）、依匹木单抗1 mg/kg+纳武单抗3 mg/kg（Ipi1/Nivo3），其ORR 分别为10%、33%、23%和19%。亚组分析中，纳武单抗单药三线治疗的ORR 为11.9%，中位缓解持续时间为17.9 个月，中位PFS 为1.4 个月（95%CI：1.3～1.6），中位OS 为5.6 个月（95%CI：3.1～6.8），12 个月OS 率为28.3%（95%CI：20.0～37.2）。基于此结果，美国FDA 加速批准纳武单抗单药三线及以上治疗复发性SCLC。KEYNOTE-028/158 研究汇总分析结果显示，帕博利珠单抗二线及以上治疗SCLC 的ORR 为19.3%（95%CI：11.4～29.4），中位PFS 为2.0个月（95%CI：1.9～3.4），中位OS为7.7个月（95%CI：5.2～10.1）。美国FDA 也据此批准了帕博利珠单抗单药治疗既往接受过含铂方案化疗及至少一种其他疗法后疾病进展的转移性SCLC 患者。值得注意的是，纳武单抗和帕博利珠单抗均是基于单臂研究的有条件的获批，其Ⅲ期临床试验纷纷折戟，包括前面提到的CheckMate 451 研究和KEYNOTE-604 研究，因此，临床相继撤回纳武单抗和帕博利珠单抗在SCLC 的适应证。其他免疫抑制剂如纳武单抗的Ⅲ期CheckMate 331 研究、阿特珠单抗的Ⅱ期IFCT-1603 研究及度伐利尤单抗联合CTLA-4 抑制剂曲美木单抗的Ⅱ期BALTIC 研究也均未取得生存获益。而2020 年美国癌症研究学会（American Association for Cancer Research，AACR）年会上报道的卡瑞利珠单抗联合阿帕替尼二线治疗广泛期SCLC 的Ⅱ期PASSION 研究结果显示，该方案对化疗敏感和化疗抵抗患者均表现出强有力的抗肿瘤活性，或可成为潜在有效的治疗方案。

3 ICI 的挑战及展望

晚期肺癌免疫治疗蓬勃发展，但仍有许多需要面临的问题亟待解决。首先，探索有效的免疫疗效预测手段用于筛选潜在的获益人群至关重要。目前，常见的免疫预测指标包括PD-L1 表达、TMB、微卫星不稳定性（microsatellite instability，MSI）等，但这些指标的检测方法和预测价值仍有待进一步明确，以更好地预测免疫药物的疗效。其次，免疫联合治疗模式为晚期肺癌患者带来了明显的生存获益，但联合方案的选择、最佳联合治疗策略、联合治疗的应用时机和最佳剂量等均有待进一步深入研究。而免疫治疗期间产生的独特的毒性反应也需要加强临床管理和监测。至于免疫治疗对驱动基因阳性的晚期NSCLC 患者究竟是否可行及如何使用，仍需要开展更多的临床研究进一步证实。此外，由于联合治疗的巨大潜力，越来越多的免疫联合治疗模式正在探索中，如抗TIGIT 疗法——Vibostolimab 联合帕博利珠单抗、T细胞共刺激分子OX40 抗体与ICI 联合应用等。