重症急性胰腺炎患者肠内营养启动成功的独立预测因素

赵永生，李欣欣，寇佳琪，孔令雪，赵庆华，任为正，何 蕾

解放军总医院第一医学中心 肝胆胰外科医学部重症医学科，解放军总医院肝胆外科研究所，全军数字肝胆外科重点实验室，北京 100853

重 症 急 性 胰 腺 炎(severe acute pancreatitis，SAP)是临床常见的一种急腹症，具有起病急、进展快、病情重、预后差等特点[1]。SAP的传统治疗方式包括禁食和肠外营养，但近年来研究表明早期肠内营养可以改善患者预后[1-2]。肠内营养治疗符合生理机制，可维持肠道正常的机械、生物及免疫屏障，刺激肠道收缩并释放免疫调节因子，在维持肠道完整性的基础上有效抑制机体氧自由基损伤及全身炎症反应，防止细菌及内毒素移位[2-7]。与肠外营养支持相比，肠内营养可降低患者感染率、减少住院时间、改善预后[3,8]。近年多数指南均强调早期启动肠内营养[8-10]。但对于存在禁忌证的患者，早期启动肠内营养可能难以耐受，甚至加重腹胀、腹泻等情况，导致不得不停止肠内营养[11]；如患者出现手术指征，也会暂停肠内营养备术[8]。因此SAP患者住院期间，通常会多次停止和重新启动肠内营养。本文回顾性研究解放军总医院第一医学中心重症胰腺炎患者的肠内营养治疗情况，通过对肠内营养方式、时机，以及肠内营养方式、时机与肠内营养成功率的关系进行分析，总结SAP患者的肠内营养治疗经验，以期为临床提供有益的参考。

资料和方法

1 资料 选取2019年1月1日- 12月31日解放军总医院第一医学中心肝胆胰外科医学部收治的诊断为SAP的患者。纳入标准：1)符合SAP诊断的患者；2)SAP符合急性胰腺炎诊断标准且伴有持续(＞48 h)的器官功能衰竭。器官功能衰竭使用改进的Marshall评分进行评估，定义如下。循环功能 不 全：补 液 后 收 缩 压＜90 mmHg (1 mmHg=0.133 kPA)；肺功能不全：PaO2/FiO2＜301；肾功能不全：补液后肌酐水平＞1.8 mg/dL[8,12]。排除标准：1)复发性胰腺炎；2)慢性胰腺炎急性发作。

2 肠内营养方案 营养途径包括口服和管饲，肠内营养种类包括单糖以上的食物或营养制剂[7,13-14]。经口进食患者采用顿服方式，日间给予4餐，夜间按需服用。对于管饲患者，模拟经口进食顿服方式采用间断鼻饲泵输注，进食4 h，暂停2 h，让胃肠道休息，随后给予胃肠减压，记录引流量。观察进食后患者的症状和体征，每日评估耐受情况以及C反应蛋白(C reactive protein，CRP)和B型钠尿肽(brain natriuretic peptide，BNP)等实验室指标。对于不耐受患者逐步调整肠内营养种类、给予剂量和途径等。

3 方法 按照肠内营养是否成功分为成功组和失败组。同一个患者每次开始肠内营养均定义为一个肠内营养事件，同一个患者允许多次肠内营养，观察每次肠内营养成功与否。本研究中，成功定义为观察终点肠内营养耐受，没有被迫停用(即便调整了肠内营养种类、剂量或途径)；失败定义为观察期内肠内营养不耐受，即便72 h内反复调整肠内营养种类、速度、温度、途径等依然不能耐受口服或管饲。不耐受定义为给予肠内营养后出现恶心、呕吐、腹痛、腹泻或腹胀等患者不能忍受的症状，或胃肠减压量大于给予的鼻饲量，特别是针对不能主观表述的患者。除外不能耐受的患者均定义为耐受。收集SAP患者入院后给予肠内营养的时间、72 h后耐受情况、患者年龄、性别、体质量指数(body mass index，BMI)、住院时间、ICU时间、发病至收治时间、入院后是否经微创手术干预介入治疗和开放手术治疗、进行微创手术次数、是否接受床旁血滤治疗(continuous renal replacement therapy，CRRT)、是否使用呼吸机、发病到肠内营养时间、住院到肠内营养时间、肠内营养开始时体温、心率、B NP、CRP、白细胞计数。

4 统计学方法 采用R Studio.Inc.Version 1.1.456软件进行数据的统计分析，正态分布连续变量以x¯±s表示，非正态变量使用中位数(四分位数)，组间比较分别使用两样本t检验或Wilcoxon符号秩检验。分类变量以例数和百分比表示，组间比较使用χ2检验或Fisher精确检验。通过单因素多因素回归分析临床指标与肠内营养结局的关系。建立非条件logistic回归模型，以状况为应变量，所有自变量参考正常值进行二分类转化。单因素logistic回归中P＜0.10的指标纳入多元logistic回归 模型。P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1 患者基本情况 共收治符合SAP诊断标准患者35例，住院期间进行肠内营养109例次，成功78例次，成功率71.6%。其中男性65例次(59.63%)，女性44例次(40.37%)，中位年龄数46岁(IQR：36，62)。与成功组相比，失败组年龄较大、使用呼吸机次数较多、发病至肠内营养时间较短、体温较高、CRP较高、心率较快(P＜0.05)，其他指标 差异无统计学意义。见表1。

2 成功应用肠内营养的关联因素单因素分析 建立非条件logistic回归模型，为提高统计效率并使回归结果清晰，经临床和统计人员商议，所有自变量均进行两分类转化，连续数值指标参考正常值上/下限进行分段，各变量赋值见表2。回归结果提示，年龄＞60岁(OR=0.23，95% CI：0.09～0.55，P=0.001)、呼吸机(OR=0.31，95% CI：0.11～0.76，P=0.015)、体温＞37.3℃(OR=0.07，95% CI：0.02～0.20，P＜0.001)、心率＞100/min(OR=0.21，95% CI：0.08～0.49，P=0.001)、CRP＞0.8 mg/dL(OR=0.21，95% CI：0.03～0.81，P=0.047)与 肠内营养失败相关。发病到肠内营养时间＞28 d(OR=3.46，95% CI：1.40～8.54，P=0.007)与肠内营 养成功相关。见表2。

表 1 两组急性胰腺炎患者一般及临床资料Tab. 1 General and clinical characteristics of the two groups of SAP patients

表 2 肠内营养事件成功的关联因素单变量回归分析Tab. 2 Univariate regression analysis for factors associated with the success initiation of enteral nutrition

表 3 肠内营养成功的关联因素多变量回归分析Tab. 3 Multivariable regression analysis for factors associated with the success initiation of enteral nutrition

3 成功应用肠内营养的关联因素多因素回归分析 以前述单因素logistic回归模型(表2)中P＜0.10的指标/因素为自变量。共有年龄等6个变量被纳入回归方程。提示体温＞37.3℃(OR=0.07，95% CI：0.01～0.27，P＜0.001)与肠内营养成功与 否独立关联。见表3。

讨 论

对于重症胰腺炎患者，长期的禁食状态和广谱抗生素的使用会导致肠道菌群破坏、肠道功能不全等严重后果[4-5,10]。肠内营养有助于刺激肠道并维持其保护屏障，从而减少细菌过度生长并预防细菌易位和败血症[6,14]。肠内营养患者较全胃肠外营养患者感染数更少、住院时间更短、死亡率更低[3,15]。肠内营养对于胰腺炎患者的康复毋庸置疑，早期启动肠内营养也基本成为SAP治疗共识，但在启动肠内营养时间截点上仍有争议[2-4,8,15]。研究提示入院后12 h内行肠内营养较困难，成功率低；并且入院12 h内需全面评估和了解患者全身情况，很难立即实施肠内营养。欧洲及美国肠内肠外营养协会推荐肠内营养时间分别为入院后24 h和48 h。研究表明入院后24 h和48 h内接受肠内营养治疗的SAP患者感染病症减少，多器官功能衰竭的概率降低[3,15-16]。解放军总医院第一医学中心通常按照指南早期启动肠内营养，但部分患者因病情变化、耐受不良等导致肠内营养降级甚至停用。我们回顾性分析了肠内营养启动失败的相关因素，发现体温升高、CRP升高和发病到启动肠内营养时间＜28 d的患者启动肠内营养易发生不耐受。

早期肠内营养并非适用于所有患者，如患者有严重腹胀、消化道出血、肠梗阻、血流动力学不稳定等情况，肠内营养并不一定获益[2-4,11,13]。胰腺炎患者是在炎症活跃期应用肠内营养，还是推迟至急性期消退仍存在争议[11,13]。病情危重时，营养治疗会引起腹压升高加重，肠黏膜缺血损伤加重，菌群移位，引发严重感染，多器官系统功能不全。Bakker等[9]的研究也对急性胰腺炎早期肠内营养可以保护肠黏膜的概念提出了挑战，其实验并没有证实早期鼻饲有益于存在高风险并发症的急性胰腺炎患者。本研究提示，体温、BNP、CRP和白细胞等感染相关指标与启动肠内营养失败相关，而启动肠内营养时腋温在多因素回归中成为启动肠内营养失败的独立危险因素。提示在炎症反应重、全身状态差的情况下启动肠内营养失败风险较高。值得注意的是，CRP＞0.8 mg/dL(OR=0.13，95%CI：0.01～0.83，P=0.056)尽管P＞0.05，但OR=0.13，提示其对预后可能具有一定的影响，但受限于样本量未能产生统计学意义，其对肠内营养的影响需进一步研究明确。

部分学者认为，在病程早期不适宜实施肠内营养的患者，可以首先实施肠外营养，逐渐过渡或联合肠内营养。尤其是患者病情危重、存在腹腔间隔室综合征时，强行给予肠内营养失败率高，宜在患者病情稳定后再尽早行肠内营养治疗[2-4]。不同文献的一致看法是个体化差异决定了SAP患者早期营养的实施，不能一概而论。应根据患者个体化差异及病程特点选择具体的肠内营养时机及方式[2-4]。因此评估患者很重要。患者在不同的病程阶段入院接受治疗，肠内营养的可行性都需要尽早进行评估。经评估可试行肠内营养的患者，再选择个体化方案，包括途径、种类、速度等，严密监测，定时评估和调整，提高成功率[2,17]。解放军总医院第一医学中心治疗过程中通常遵守指南治疗原则，在患者入院后即进行营养评估，依据临床表现和实验室检查结果确定个性化营养方案。对于没有明显肠内营养禁忌证的患者，即在入院后24 h内启动肠内营养，并根据患者一般状态和耐受情况调整营养策略和实施方案。具体包括调整肠内营养途径、种类、输注速度等。经反复调整仍无法耐受的患者，则暂停使用。随后积极系统性治疗，调整患者状态，为实施肠内营养创造条件。

本研究发现，发病至肠内营养时间、启动肠内营养时发热与患者肠内营养成功与否相关，发病至肠内营养＞28 d是肠内营养成功的保护性影响因素，尽管其在多元回归时P＞0.05，无统计学意义。也就是说发病至开始肠内营养的时间与患者启动肠内营养成功相关，而并非入院至开始肠内营养的时间。这只能提示病程后期患者肠内营养成功的可能性较大，即患者度过疾病早期炎症反应高峰后对肠内营养耐受较好，启动肠内营养容易成功[16,18]。此时可以考虑选择更为积极的肠内营养策略，并非不推崇入院后尽早实施肠内营养。笔者所在的三级甲等医院接诊患者多为转诊而来，起病后即来就诊的患者较少。我们的治疗理念是入院后尽早完成营养评估争取实施肠内营养，无论患者的病情轻重，都不能仅关注其他治疗而错失可能给予肠内营养的机会[11,15]。肠内营养评估包括病情和腹部情况，即生命体征、有无严重腹胀、消化道出血、梗阻等[18]。应按照个性化原则，根据患者耐受情况逐步调整，使肠内营养的种类从单糖、碳水化合物逐渐过渡升级至短肽、整蛋白制剂和匀浆膳等[6]。益生菌和消化酶也有必要添加[14]。在肠内营养初始阶段，肠外营养是危重患者热量的必要补充，随着肠内营养逐渐加量，肠外营养可逐渐减量至停用[18]。

SAP患者病情变化快，初始营养的时机应考虑疾病的严重程度，根据疾病的进程，反复评估肠内营养的耐受性及危重患者的全身情况，以给予最优的营养治疗策略，促进患者的康复和良好预后。