胰岛素泵在胰岛素过敏患者脱敏治疗中的应用效果分析

王旭萍，段滨红，刘冰玉，仲恒，向朝峰，许丽娟

黑龙江省医院内分泌科，黑龙江 哈尔滨 150036

随着生活方式的改变，我国糖尿病的患病率迅速增加，自胰岛素应用临床以来，胰岛素过敏的问题就一直存在，虽然少见，但随着胰岛素使用量迅速增加，胰岛素过敏的患者也随之增加，据统计，应用动物胰岛素时，患者过敏发生率可达10%～30%，自人胰岛素和胰岛素类似物问世后，其过敏反应报导逐渐减少，国外报导过敏发生率0.1%～3%[1]，而国内不到1%。1型糖尿病患者体内胰岛素是绝对缺乏，必须外源胰岛素补充才能控制血糖。国家食品药品监督管理局批准只有胰岛素可以在妊娠糖尿病患者中应用。2型糖尿病患者病史较长，胰岛功能衰竭，必须应用胰岛素才能控制血糖。在以上部分人群中如果发生胰岛素过敏[2]，胰岛素的使用受到限制，影响患者的治疗效果，导致急慢性并发症的发生。解决这一问题的办法是胰岛素脱敏治疗，传统的脱敏治疗是皮下多次注射胰岛素脱敏法，但皮下的多针注射给患者带来很大的痛苦，脱敏的成功率不是很高。近年来，国内外已经有应用胰岛素泵（CSII）进行脱敏治疗的报道，CSⅡ脱敏法的优点是：脱敏的成功率高，减少了患者多次皮下注射的痛苦。该研究采用CSⅡ的脱敏法，对2021年1—6月的5例胰岛素过敏的患者进行脱敏治疗，取得了很好的脱敏效果。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取该院住院的胰岛素过敏糖尿病患者5例，其中女3例，男2例；年龄（51.6±13.9）岁；病程（11.40±9.07）年；2例既往有过敏史，1例曾有花粉过敏，1例曾有青霉素过敏,3例既往无过敏史；胰岛素过敏反应在皮下注射胰岛素后（2.00±1.77）个月，所有患者均符合2020年版中华医学会糖尿病分会《中国2型糖尿病防治指南》[3]的糖尿病诊断标准：典型的糖尿病症状，加上随机血糖≥11.1 mmol/L，或加上空腹静脉血浆血糖≥7.0 mmol/L，或加上OGTT（葡萄糖耐量试验）2 h静脉血浆血糖≥11.1 mmol/L，或加上HbA1c(糖化血红蛋白)≥6.5%。胰岛素制剂过敏的诊断[2]为：①胰岛素注射后出现的过敏症状、体征；②胰岛素特异性IgE抗体存在；③皮肤试验阳性；④停用胰岛素后过敏反应消退。由于胰岛素特异性IgE抗体实验室检测价格贵、时间长，很多医院不能做此项检查,该院不能做胰岛素特异性IgE抗体检测，故诊断依据①③④。排除标准：①合并急性并发症：糖尿病酮症酸中毒或高血糖高渗状态患者；②合并严重的心、肾、肝病的患者；③合并恶性肿瘤的患者；④合并严重感染的患者。该研究中的5例患者均符合2型糖尿病的诊断标准，符合胰岛素过敏的诊断标准，不符合排除标准。5例既往在应用胰岛素时均出现皮肤局部丘疹伴瘙痒，无全身反应，无过敏性休克。在实验开始时，如果近期有胰岛素过敏，尚未治疗好转，首先进行抗过敏治疗，待过敏症状好在后，开始脱敏治疗。在脱敏治疗时注意：①向患者及家属交代实验过程、方法及目的，签署知情同意书，取得患者的配合；②做好患者的心理疏导：患者由于有过敏史，存在焦虑、紧张情绪，嘱患者情绪稳定，避免接触以往生活中的可疑过敏物质，增加医患信任，减少患者不良情绪的发生；③监测血糖：以上5例患者均2型糖尿病，常规给予糖尿病饮食及适当运动指导，均给予口服二甲双胍控制血糖，如有血糖较高，可再加1种口服降糖药，保持血糖相对稳定，防治急性并发症的发生。

1.2 皮肤过敏测试

①物品准备：注射器、生理盐水、各类胰岛素：生物合成人胰岛素（诺和灵R）、重组人胰岛素（优泌淋R）、门冬胰岛素（诺和锐）、赖脯胰岛素（优泌乐）、胰岛素泵（型号：美敦力712）；②分别抽取以上4种胰岛素1 U及对照生理盐水0.1 mL，在前臂皮肤做皮试，各点间距3.5 cm，并标注各个点；③观察过敏反应：局部皮肤过敏反应（丘疹大小、瘙痒程度）、全身反应；④测量皮疹的直径，并记录；⑤选择过敏最轻的胰岛素进行脱敏实验。

1.3 胰岛素泵脱敏治疗

①稀释胰岛素液:1%胰岛素稀释液：抽取胰岛素3 U加生理盐水至3 mL。10%胰岛素稀释液：抽取胰岛素3 U加入生理盐水至3 mL。②起始基础率以0.01 U/h泵入。第1天：应用1%的胰岛素稀释液，胰岛素泵的基础率0.01 U/h起始，每小时递增0.01 U，逐渐增至0.24 U/h；第2天：用稀释为10%的胰岛素稀释液，起始基础率0.25 U/h，每小时递增0.02 U，逐渐增至0.71 U/h；第3天：应用胰岛素原液，基础率白天7：00-17：00为0.8 U/h，夜间17：00-7：00：0.4 U/h；第4天：根据患者的血糖监测情况，进行基础率的调整。第5天：开始餐前大剂量泵入，早、中、晚餐前泵入2 U胰岛素；第6天：根据血糖的监测情况，进行胰岛素泵的基础率及大剂量的调整；第7天：停用胰岛素泵，改用皮下注射胰岛素。③在实验过程中，观察患者有无过敏反应、并监测血糖，如出现过敏反应，则返回到上一剂量，根据患者的血糖情况，调整胰岛素的浓度、剂量，如出现低血糖反应，及时给予静注高糖或进食含糖食物，以纠正低血糖，并调整胰岛素剂量。

1.4 统计方法

采用SPSS 13.0统计学软件对数据进行分析，计量资料采用（±s）表示，进行t检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 胰岛素皮试结果

5例患者对4种胰岛素均有不同程度的过敏反应，其中3例过敏反应较轻的是门冬胰岛素，2例过敏反应较轻的是赖脯胰岛素。脱敏时，采用胰岛素过敏反应最轻的胰岛素进行脱敏试验。见表1。

表1 胰岛素皮试结果[（±s），mm]

表1 胰岛素皮试结果[（±s），mm]

患者风团直径诺和灵R 优泌淋R 门冬胰岛素赖脯胰岛素 盐水例1例2例3例4例5 28 26 26 25 25 30 24 28 25 20 25 10 21 10 10 10 21 10 21 19 99999

2.2 胰岛素泵（CSⅡ）脱敏方案选择

在实验过程中，观察患者的反应，4例患者仅观察到注射部位出现轻度红晕，很快消失，脱敏起始基础率为0.01 U/h，序贯增加胰岛素浓度，在第7天脱敏成功，1例患者在脱敏第3天，注射部位出现痒性丘疹、红晕，伴有瘙痒，脱敏起始基础率为0.01 U/h，返回到上一级浓度进行脱敏，观察皮肤过敏程度逐渐减轻至消失，第8天脱敏成功。

2.3 治疗效果

脱敏成功后3例改为餐前皮下注射门冬胰岛素治疗，2例改为赖脯胰岛素治疗，观察患者再无过敏反应发生。与治疗前相比，患者空腹血糖，餐后2 h血糖均显著下降，血糖控制良好，差异有统计学意义（P＜0.001）。见表2。

表2 患者治疗前后血糖水平比较[（±s），mmol/L]

表2 患者治疗前后血糖水平比较[（±s），mmol/L]

时间空腹血糖 餐后2 h血糖治疗前（n=5）治疗后（n=5）t值P值12.04±1.97 7.08±0.75 7.640＜0.001 15.72±1.9 7.82±0.59 11.790＜0.001

3 讨论

引起胰岛素过敏的物质主要有3大类：①动物胰岛素由于氨基酸组成与人胰岛素有差异，产生抗原性[3]；②对胰岛素分子本身过敏；③对胰岛素制剂中的添加成份过敏，如锌和鱼精蛋白。

胰岛素的种类可分为动物胰岛素、基因重组人胰岛素、胰岛素类似物。动物胰岛素过敏在临床中较其他胰岛素过敏更多[4]。原因是其氨基酸组成不同造成的。基因重组人胰岛素过敏情况较少，但也有发生过敏的情况[5]，主要原因可能是基因重组人胰岛素注射到皮下后形成六聚体，产生免疫原性而发生过敏[5-6]，也可能是胰岛素的添加成分产生过敏[7-8]。更少过敏的是胰岛素类似物，是因为胰岛素类似物注射到皮下后，以胰岛素的单体存在，而且吸收的速度较快[9]。胰岛素制剂过敏与遗传因素可能相关[10]。

胰岛素发生过敏的机制不完全清楚，可能与细胞及体液免疫有关，胰岛素过敏属免疫介导产生的全身或局部速发型、迟发型超敏反应。根据免疫介导不同可分为3型：I、Ⅲ和Ⅳ。Ⅰ型指由IgE介导的超敏反应。是胰岛素过敏反应中最常见的一种，表现为胰岛素注射后数分钟或4～8 h后出现的局部症状[11]。Ⅲ型指由IgG介导的免疫复合物所致超敏反应，常表现为胰岛素注射后2～6 h局部发生皮下结节。Ⅳ型指由T细胞介导的迟发型超敏反应，属最为罕见的一类，以全身过敏症状为主。

出现胰岛素过敏，一般采取以下措施：①加用抗过敏药物，严重过敏反应者应用激素治疗；②更换胰岛素剂型，动物胰岛素发生过敏的概率相对较高，基因重组人胰岛素的一极结构与人自身分泌的胰岛素完全相同，发生过敏反应较少，但仍有发生，胰岛素类似物因其结构发生改变，不易在皮下形成六聚体，减少皮下胰岛素类似物的停留时间，使其免疫原性较人胰岛素减弱，过敏反应更加减低；③脱敏治疗：是改变机体对药物的免疫反应并诱导暂时的耐受[12-13]，允许对某些过敏的患者获得连续的药物使用安全。如果以上2种办法患者仍不能耐受胰岛素治疗，可以进入第3种办法：胰岛素脱敏治疗。

传统脱敏治疗一般采用稀释胰岛素原液，逐级增加注射浓度进行皮下注射。随着多种胰岛素类似物的问世，为胰岛素脱敏治疗提供了更多选择。如人胰岛素的免疫原性可能与高度浓缩制剂中形成六聚体相关[14]，超短效胰岛素类似物构象的改变可能增加了脱敏治疗的成功性[15]。超长效胰岛素类似物制剂也改变胰岛素三级结构，因此免疫原性很可能发生了改变，自然也可用于脱敏治疗。因此，当前脱敏治疗的原则是：在多种胰岛素及胰岛素类似物制剂进行皮试的基础上，选取局部反应最轻的一种进行脱敏治疗。

多次皮下注射脱敏的方案是传统的脱敏办法，存在患者依从性差、疗效差等问题。近年来CSⅡ脱敏治疗逐渐增多[16-17]，使用胰岛素泵（CSⅡ）持续皮下胰岛素输注，进行序贯脱敏治疗，CSⅡ能精确微量释放胰岛素，缓慢地增加胰岛素剂量，小剂量胰岛素持续刺激机体，诱导免疫耐受[18-19]，达到与传统的多次皮下注射脱敏同样的效果，并且更为精确、操作方便、易控制、脱敏成功率高、减少胰岛素的用量。

该研究的5例均按实验步骤脱敏成功，1例患者在脱敏第3天出现皮肤局部痒性丘疹，返回到上一级浓度进行脱敏，延长1d脱敏成功。考虑该患者既往有花粉过敏史，与在治疗过程中发生局部过敏有关。在后续的随访过程中，5例患者使用经过脱敏的胰岛素，未出现过敏反应，血糖控制良好。通过该研究的脱敏治疗，说明CSⅡ脱敏治疗是安全、简便、有效的方法。该研究例数较少，在今后的研究中将纳入更多胰岛素过敏的病例，观察其疗效，获得更多的研究资料，丰富CSⅡ脱敏的治疗经验，使更多的患者获益。