初诊帕金森病患者睡眠质量的性别差异及临床特征分析

陈雨冰，刘卫国，张书刚，徐评议，刘振国，张敏鸣，张丽

帕金森病(PD)是中老年人常见的神经系统变性疾病。由于PD无法治愈，越来越多的研究关注疾病的早期诊断。非运动症状的出现可早于运动症状，研究这些非运动症状的临床特征对PD的早期诊断有重要价值。其中睡眠障碍是PD患者最常见的非运动症状之一，发生率高达48%～89%[1-2]。有研究[3]显示，睡眠障碍和疲劳感是初诊未服药PD患者最常见的非运动症状，占74%。许多非运动症状在疾病早期即存在性别差异[4]，但关于初诊未服药患者睡眠障碍的性别差异研究较少，故本研究对初诊未服药PD患者的睡眠状况进行调查，旨在探讨其睡眠障碍的性别差异及临床特征。

1 对象与方法

1.1 对象 选取2012年1月至2019年12月在南京医科大学附属脑科医院门诊就诊的原发性PD患者259例，均未服用过抗PD药物，且诊断符合英国脑库PD诊断标准[5]。共纳入男性127例，女性132例；平均年龄(60.59±9.76)岁；病程(2.42±2.71)年，所有患者均经过至少6个月随访。排除继发性帕金森综合征、帕金森叠加综合征和有恶性肿瘤、精神疾病、痴呆及伴有严重器质性疾病(如肾功能衰竭、心力衰竭等)的患者。入组者均知情同意。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 于门诊确诊PD后，收集患者的基本信息，包括性别、年龄、病程、教育程度等一般临床资料。采用PD睡眠量表(PDSS)[6]对患者的睡眠质量进行评价，包括15个与睡眠情况相关的项目[夜间睡眠的整体质量(项目1)、入睡困难及睡眠维持障碍(项目2～3)、夜间躁动不安(项目4～5)、夜间精神状况(项目6～7)、夜尿症(项目8～9)、夜间运动症状(项目10～13)、睡眠后精神恢复情况(项目14)、白天过度嗜睡情况(项目15)；每项以0～10分表示症状从严重且持续至无症状]；采用MMSE、蒙特利尔认知评估量表(MoCA)评估认知状态；采用汉密尔顿焦虑量表(HAMA)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评估情绪状态；采用改良Hoehn-Yahr(H-Y)分期评估疾病严重程度；采用PD非运动症状评定量表(PDNMS)、统一PD评定量表(UPDRS)第二部分(Ⅱ)及第三部分(Ⅲ)等评估PD相关非运动症状及运动症状。所有资料均通过面对面问答形式收集。

1.2.2 运动亚型的分类 根据Jankovic等[7]提出的方法将患者分为震颤为主型(TD型)、姿势异常步态障碍型(PIGD型)和不确定型。将UPDRS TD评分(UPDRS Ⅱ第16条和UPDRS Ⅲ第20～21条)的均值除以UPDRS PIGD评分(UPDRS Ⅱ第13～15条和UPDRS Ⅲ第29～30条)的均值，比值≥1.5的患者归类为TD亚型，比值≤1的患者归类为PIGD亚型，其余归为不确定型。

2 结 果

2.1 不同性别PD患者临床资料的比较 见表1。不同性别患者的年龄、病程及H-Y分期差异无统计学意义(均P>0.05)，教育程度、MMSE、校正MoCA、HAMD、HAMA、PDNMS、UPDRS Ⅲ、PDSS评分差异有统计学意义(P<0.05)。

2.2 不同性别患者睡眠情况的比较 见表2。女性患者PDSS中总体夜间睡眠质量、入睡困难、睡眠维持障碍、夜间遭受梦境困扰、夜间睡眠时出现上肢或下肢的肌肉痛性痉挛、清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛评分及PDSS总分显著低于男性患者(均P<0.05)。

表1 不同性别患者基本资料的比较[x±s,M(Q25～Q75)]项目男性(n=127)女性(n=132)P值年龄(岁)60.25±11.2260.92±8.150.587发病年龄(岁)57.60±11.0858.75±8.560.303病程(年)2.0(1.0～3.0)2.0(1.0～3.0)0.206教育程度(年)12.0(7.5～13.0)9.0(5.0～12.0)<0.001MMSE(分)28.0(27.0～29.0)28.0(24.0～29.0)0.021校正MoCA(分)25.0(21.0～27.0)23.0(19.0～25.0)0.001HAMD(分)7.0(4.0～12.0)10.0(5.0～15.0)0.002HAMA(分)5.0(3.0～9.0)8.0(5.0～12.0)<0.001PDNMS(分)7.0(5.0～11.0)9.0(5.25～12.0)0.030H-Y分期1.5(1.0～2.0)1.5(1.0～2.0)0.139UPDRS Ⅱ(分)8.0(5.0～13.0)8.0(6.0～12.0)0.392UPDRS Ⅲ(分)20.0(13.0～28.0)22.5(16.0～29.0)0.037PDSS(分)135.0(115.0～143.0)122.0(108.25～137.75)0.004

2.3 不同运动亚型PD患者基本临床资料的比较 见表3。在TD-PD组中，不同性别患者的教育程度、HAMD、HAMA及PDSS评分差异有统计学意义(均P<0.05)；在PIGD-PD组中，不同性别患者的病程、教育程度、校正MoCA、HAMA评分差异有统计学意义(均P<0.05)。

2.4 不同运动亚型的PD患者睡眠情况的性别差异见表4。TD-PD组男性PDSS总体夜间睡眠质量、入睡困难、夜尿和清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛评分及总分显著高于女性(均P<0.05)。PIGD-PD组男性PDSS中夜间遭受梦境困扰、清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛评分显著高于女性患者(均P<0.05)。

2.5 不同性别患者PDSS评分与其他临床资料的关系 见表5。Spearman相关性分析显示，男性PD患者PDSS评分与年龄、发病年龄、HAMD评分、HAMA评分、PDNMS评分、H-Y分期、UPDRS Ⅲ评分呈负相关(均P<0.05)，与MMSE呈正相关(P<0.05)；女性PD患者的PDSS评分与HAMD评分、HAMA评分、PDNMS评分、H-Y分期、UPDRS Ⅱ评分呈负相关(均P<0.05)。

表2 不同性别患者PDSS评分的比较[M(Q25～Q75),分]项目男性(n=127)女性(n=132)P值总体夜间睡眠质量8.0(7.0～9.0)8.0(6.0～9.0)0.012入睡困难10.0(8.0～10.0)8.0(6.0～10.0)0.011睡眠维持障碍9.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)0.043夜间肢体不安或片断睡眠10.0(6.0～10.0)8.0(6.0～10.0)0.188在床上坐卧不安10.0(8.0～10.0)9.5(7.0～10.0)0.137夜间遭受梦境困扰8.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)0.024夜间遭受视幻觉或听幻觉10.0(10.0～10.0)10.0(9.25～10.0)0.096夜尿9.0(6.0～10.0)8.5(6.0～10.0)0.557不能行动导致的尿失禁10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)0.136夜间醒来时肢体有麻木感或针刺感10.0(8.0～10.0)10.0(8.0～10.0)0.171夜间睡眠时出现上肢或下肢的肌肉痛性痉挛10.0(9.0～10.0)10.0(7.25～10.0)0.013清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)0.005睡醒时发生震颤10.0(8.0～10.0)10.0(7.0～10.0)0.141早晨醒来感觉困倦欲睡9.0(7.0～10.0)10.0(7.0～10.0)0.779日间打盹9.0(7.0～10.0)9.0(7.0～10.0)0.833总分135.0(115.0～143.0)122.0(108.25～137.75)0.004

表3 不同运动亚型PD患者基本临床资料的比较[x±s,M(Q25～Q75)]项目TD-PD组(n=67)男性(n=34)女性(n=33)PIGD-PD组(n=162)男性(n=81)女性(n=81)年龄(岁)60.59±10.4962.61±7.7759.85±11.6960.06±8.54发病年龄(岁)58.50±10.7959.79±8.3857.09±11.3258.14±8.98病程(年)2.0(1.0～3.0)2.0(1.0～4.0)2.0(1.0～3.0)1.0(1.0～2.0)*教育程度(年)12.0(8.25～13.25)8.0(2.0～12.0)*11.0(7.0～13.0)9.0(6.0～12.0)**MMSE(分)28.0(27.0～29.0)27.0(24.0～29.0)28.0(27.0～29.0)28.0(24.0～29.0)校正MoCA(分)24.0(19.75～27.0)23.0(18.5～25.0)25.0(21.5～26.5)23.0(19.0～25.0)**

续表

表4 不同运动亚型的PD患者睡眠情况的性别差异[M(Q25～Q75),分]项目TD-PD组(n=67)男性(n=34) 女性(n=33) PIGD-PD组(n=162)男性(n=81) 女性(n=81) 总体夜间睡眠质量8.0(7.0～10.0) 8.0(5.0～8.0)**8.0(6.0～9.0) 8.0(6.0～9.0) 入睡困难10.0(8.0～10.0)8.0(5.0～10.0)**10.0(7.5～10.0)9.0(6.0～10.0)睡眠维持障碍9.0(6.0～10.0)8.0(5.0～10.0)8.0(5.0～10.0)8.0(5.5～10.0)夜间肢体不安或片断睡眠10.0(8.0～10.0)9.0(5.0～10.0)9.0(5.0～10.0)8.0(5.0～10.0)在床上坐卧不安10.0(9.0～10.0)10.0(5.0～10.0)10.0(7.5～10.0)10.0(6.5～10.0)夜间遭受梦境困扰8.0(6.0～10.0)9.0(5.0～10.0)8.0(7.0～10.0)8.0(3.0～9.5)**夜间遭受视幻觉或听幻觉10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)夜尿9.5(8.0～10.0)8.0(5.5～9.0)*8.0(5.0～10.0)9.0(6.0～10.0)不能行动导致的尿失禁10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)10.0(10.0～10.0)夜间醒来时肢体有麻木感或针刺感10.0(9.75～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(7.5～10.0)夜间睡眠时出现上肢或下肢的肌肉痛性痉挛10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)10.0(8.5～10.0)9.0(7.0～10.0)清晨早醒并伴有上肢或下肢疼痛10.0(10.0～10.0)10.0(6.5～10.0)*10.0(9.0～10.0)10.0(8.0～10.0)*睡醒时发生震颤10.0(8.0～10.0)9.0(4.5～10.0)10.0(7.5～10.0)10.0(7.0～10.0)早晨醒来感觉困倦欲睡10.0(8.0～10.0)10.0(6.5～10.0)9.0(6.0～10.0)10.0(7.0～10.0)日间打盹9.0(7.75～10.0)9.0(7.5～10.0)9.0(7.0～10.0)9.0(7.0～10.0)总分140.0(123.75～145.5)122.0(101.0～138.0)**130.0(109.0～142.0)122.0(109.5～137.5) 注:与男性相比*P<0.05,**P<0.01

表5 不同性别患者PDSS评分与其他临床资料的关系项目男(n=127)r值P值女(n=132)r值P值年龄-0.239 0.007-0.0040.960发病年龄-0.2520.004-0.0330.707病程0.0100.914-0.0090.917教育程度0.0840.3490.0990.259MMSE0.2170.0140.0300.734校正MoCA0.0590.5130.0090.916HAMD-0.465<0.001-0.585<0.001HAMA-0.511<0.001-0.616<0.001PDNMS-0.544<0.001-0.630<0.001H-Y-0.2050.021-0.1840.035UPDRS Ⅱ-0.1620.069-0.316<0.001UPDRS Ⅲ-0.1880.035-0.0930.291

3 讨 论

睡眠障碍是PD最常见而早发的非运动症状之一，由中枢睡眠调节中心的神经化学物质和神经退行性改变引起[8]。受夜间运动症状及情绪状态影响，睡眠质量可能在PD患者的不同性别间有所差异。因此，本研究关注不同性别PD患者的睡眠情况及相关临床因素。多巴胺能药物会显著影响PD患者的睡眠质量[9]，因此本研究纳入的患者均未接受过多巴胺能药物治疗。

睡眠-觉醒周期的产生和维持依赖于中枢神经递质调节系统，主要涉及的神经递质有5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等。这些递质在男性和女性中的分布及作用有差异，如女性对5-羟色胺的反应性较男性更高[10]，而男性PD患者的皮质胆碱能神经支配程度更高[11]。本研究发现，女性PD患者的总体睡眠质量较男性更差，在入睡困难和睡眠维持方面较男性更为严重，可能与这些神经递质在PD患者的性别间差异有关。

Mahale等[12]一项纳入156例PD患者(无论是否使用过抗PD药物)的研究显示，女性PD患者较男性更易遭受梦境困扰。Bjørnarå等[13]研究提示，不同性别的PD患者快动眼睡眠行为障碍(RBD)患病率差异无统计学意义，但女性患者在梦里打架和攻击行为明显少于男性，更易受梦境干扰。本研究显示，与男性PD患者相比，女性PD患者更易在夜间遭受梦境困扰，与上述结果相似。但一项针对正常人睡眠状况的Meta分析[14]显示，正常女性夜间遭受噩梦困扰的发生率显著高于男性。因此，由于缺少正常对照组，所以本研究提示的PD患者夜间遭受梦境困扰的性别差异可能不是PD特有的差异。

一项基于1 957例早中期PD患者的研究[15]提示，PD伴发的慢性疼痛在女性中更为严重。本研究中，女性PD患者夜间运动症状较男性更为严重，更易在夜间睡眠时出现肌肉痛性痉挛和清晨出现肌张力障碍性疼痛。一方面可能是由于PD患者对疼痛程度的感受存在性别差异，另一方面可能与女性组UPDRS Ⅲ评分本就高于男性组有关，导致其更易出现肌张力障碍。

TD亚型与PIGD亚型以不同的运动症状特点为区分，而TD-PD与PIGD-PD的非运动症状亦存在较大的异质性。一项研究[16]发现，在有PD相关睡眠障碍和白天过度嗜睡的患者中，PIGD-PD患者比例显著高于TD-PD患者。在未服用过药物的PD患者中，PIGD-PD比TD-PD有更严重的心血管症状、睡眠障碍、情绪障碍和疼痛[17]。本研究针对不同运动亚型PD患者睡眠情况进行分析发现，TD-PD组患者的睡眠质量表现出明显的性别差异，主要体现在女性患者夜间总体睡眠质量及入睡困难较男性更差，而PIGD-TD组差异不明显，这可能是由于TD-PD组患者的非运动症状普遍较PIGD-PD组轻，导致性别因素产生的影响在TD-PD组更为显著。这一发现可能为两种亚型的异质性研究提供进一步的参考。

既往研究[18-19]表明，包括5-羟色胺、去甲肾上腺素和多巴胺在内的单胺能神经递质对调节情感、心理应激反应、驱动力和认知表现相关的环路起重要作用，睡眠周期的正常形成和交替依赖于5-羟色胺、去甲肾上腺素、乙酰胆碱等神经递质的动态平衡及相互作用，而PD患者中参与这些神经递质调节的神经元存在不同程度的变性、死亡。这解释了PD患者的情绪状态及非运动症状与睡眠障碍之间的显著相关性。本研究显示，男性和女性患者的睡眠情况与HAMD评分、HAMA评分及PDNMS评分均呈显著负相关(均P<0.05)，表示患者的抑郁、焦虑及非运动症状越严重，睡眠质量越差。女性的HAMD评分、HAMA评分、PDNMS评分均显著高于男性，提示抑郁、焦虑情绪及非运动症状的严重程度不同是造成睡眠障碍的性别间差异的重要因素。此外，男性患者的睡眠情况与年龄及发病年龄呈负相关(均P<0.05)，提示男性患者的睡眠质量受年龄影响更大。女性患者的睡眠情况还与UPDRS Ⅱ评分呈负相关(P<0.05)，提示日常活动能力的下降对女性患者睡眠质量造成的影响更大，可能是由于中老年人中女性承担较多的家庭任务、经济收入少、社会照料不足等。

本研究尚存在以下不足。首先，由于未设置对照组，本研究无法确定某些临床特征的性别差异是否为初诊PD患者所特有，有待进一步研究；其次，部分患者随访时间较短，可能纳入了非PD的患者，但本研究样本量较大，因此结果中可能存在的偏倚较小。

综上所述，初诊未服药PD女性患者的睡眠质量较男性更差，睡眠障碍更为严重。虽然造成PD患者睡眠障碍性别差异的病理生理学机制目前尚不清楚，但在临床诊治和常规评估时将PD睡眠障碍的性别差异及临床特征考虑在内对调整治疗方案、缓解临床症状及改善生活质量有重要意义。