肿瘤湿热证病证分布规律探析*

刘丽星 ，常金圆 ，李沛瑾 ，2，张庆林 ，2，冯利

（1.国家癌症中心，国家肿瘤临床医学研究中心，中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院中医科，北京 100021；2.北京中医药大学东直门医院，北京 100700）

湿热证是许多慢性疾病的常见证候，在肿瘤患者中尤为常见。目前，关于肿瘤疾病纵向针对“病”研究居多，而关于疾病证候横向针对“证”研究较少。在肿瘤疾病的治疗中，无论西医化疗方案还是中医辨证论治，“异病同治”理论都得到深刻展现，可见不同肿瘤具有共同的病机或证候本质。因此，梳理肿瘤疾病病证分布规律，病机演变对于肿瘤中医治疗及预后具有重要意义。本研究对教学及临床3本常用中医肿瘤学教材中湿热相关证型深入分析，提取证候要素特点，对不同肿瘤疾病湿热证病证分布情况和规律作初步探讨。

1 资料与方法

1.1 资料来源 收集和整理中国中医科学院林洪生主编《恶性肿瘤中医诊疗指南》、中国医学科学院北京协和医学院肿瘤医院冯利主编《简明中西医结合肿瘤学》、北京中医药大学侯丽主编《中西医结合肿瘤学》中所有疾病及其证候类型。

1.2 资料的收集与分析方法 将疾病名称与其包含证候类型进行统计录入Excel，并对证候类型提取证候要素，如肝癌证候类型有“肝郁气滞证”“肝胆湿热证”“肝血瘀证”等；胰腺癌证候类型有“肝胆湿热证”“瘀血内阻证”“寒湿困脾证”等，将疾病与对应证候类型作为基数，统计含“湿热证”证候类型的疾病及占比；将录入系统的证候类型提取证候要素，如“肝胆湿热”“湿热蕴结”“湿热下注”提取“湿热”证候要素，“脾虚湿停”“气滞血瘀”分别提取“脾虚”“湿”“气滞”“血瘀”证候要素，并将所有出现证候要素累计出现频数作为基数，统计“湿热”证候要素的频率。采用网络拓扑学分析方法进行病证网络统计分析。

2 结果

《恶性肿瘤中医诊疗指南》共收录13种肿瘤，对应84个证候类型，24个证候要素；《简明中西医结合肿瘤学》共收录34种肿瘤，对应171个证候类型，49个证候要素；《中西医结合肿瘤学》共收录17种肿瘤，对应87个证候类型，28个证候要素。

2.1 湿热证素的分布特征（按频数分布） 在3本教材及指南中排名前10位的证候要素，占比约为70.2%～71.9%，比较具有代表性。在《恶性肿瘤中医诊疗指南》中列出的证候要素依次是：湿热证、痰湿证、脾虚证、热毒证、血瘀证、肺气虚、寒湿证、血虚证、肝郁化火、阴虚证，其中湿热证素位列第1位，频数为24次，湿热证素相关证型占全部证型的频数百分比为13%；在《简明中西医结合肿瘤学》中列出的证候要素依次是：血瘀证、湿热证、气滞证、毒瘀证、气虚证、脾气虚、血虚证、肾阴虚、肝阴虚、阴虚证，其中湿热证素位列第2位，频数为45次，湿热证素相关证型占全部证型的频数百分比为9.4%；在《中西医结合肿瘤学》中列出的证候要素依次是：阴虚证、气虚证、血瘀证、脾气虚、湿热证、毒瘀证、肾阴虚、气滞证、血虚证、肝郁化火，其中湿热证素位列第5位，频数为21次，湿热证素相关证型占全部证型的频数百分比为7.8%。湿热证素在所有肿瘤证候要素中排位前5位，比重较大，可见湿热证是肿瘤中较为常见的证候类型，符合肿瘤阻滞经络，阻碍气血津液运行进而酿生湿热的病机特点。见表1。

表1 湿热证素的分布特征Tab.1 Characteristics distribution of damp-heat syndrome elements

2.2 湿热证相关证型 在包含湿热证候要素的肿瘤疾病证候类型中，对证候类型的描述不尽相同。在3本教材或指南中，对相同肿瘤如肝癌的湿热证候描述也不统一，在《恶性肿瘤中医诊疗指南》中，“热毒证”中含有“湿热证”证候要素，在《简明中西医结合肿瘤学》中“肝胆湿热证”含有“湿热证”证候要素，在《中西医结合肿瘤学》中“湿热毒蕴证”含有“湿热证”证候要素，缺乏统一的辨证标准及命名原则。

2.3 湿热相关证型对应的疾病及系统分布特征 将含有湿热证的肿瘤疾病与具体的湿热证型对应，并按照西医疾病系统进行网络拓扑学分析。《恶性肿瘤中医诊疗指南》含湿热证疾病占69.2%（9/13）；出现湿热证素疾病比例为 100%（13/13），主要有鼻咽癌、原发性支气管肺癌、食管癌、胃癌、结直肠癌、原发性肝癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌等。冯利主编《简明中西医结合肿瘤病学》含湿热证疾病占58.8%（20/34）；出现湿热证素疾病比例为82.4%（28/34），主要有颅内肿瘤、恶性胸膜间皮瘤、胸腺瘤、原发支气管肺癌、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、肾癌等。侯丽主编《中西医结合肿瘤学》含湿热证疾病占52.9%（9/17）；出现湿热证素疾病比例为88.2%（15/17），主要有食管癌、肺癌、乳腺癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、大肠癌、肾癌、膀胱癌、前列腺癌等。3本教材或指南中都出现湿热证候的疾病为：肝癌、胰腺癌、大肠癌、食管癌、胃癌、卵巢癌、宫颈癌、膀胱癌、前列腺癌、肺癌、恶性淋巴瘤等。对上述疾病进行系统分类显示，湿热证主要以“消化系统肿瘤”“泌尿生殖系统肿瘤”居多。见图1。

图1 湿热证与疾病聚类分析图Fig.1 Cluster analysis chart of damp-heat syndrome and disease

3 文献研究中肿瘤湿热证分布规律

3.1 文献研究中肿瘤湿热证分布 目前关于肿瘤证候分布的相关研究较少，涉及的肿瘤类型也较为局限，研究方法尚需要整体规范。

3.1.1 肝癌与大肠癌 在肝癌疾病中，湿热证候分布约占25.88%，且以疾病病程早、中期湿热证比重较高。湿热蕴结型向肝肾阴虚型的转变属于疾病的恶化，不可逆，多数于发生恶化后短期内死亡。而大肠癌中首要证型为湿热证，占36.07%，但因手术、放化疗等治疗干预后证型会发生变化。病程早中期湿热证居多，随着病程进展，呈现实证向虚证转化。湿热证主要与年龄、性别有关，中青年男性常见。分布特点呈现早期患者湿热证居多，晚期脾肾亏虚证居多，并且手术和化疗会使一部分湿热证患者转变为脾肾亏虚证，疗效方面显示湿热证患者对治疗有更高的敏感性，且能耐受更多周期的化疗。结直肠癌患者术前以“实”证为主，术后则表现为“虚”证，反映了结直肠癌术前及术后证型由“实”到“虚”的演变规律。具体分布见表2。

表2 肝癌与大肠癌证候分布Tab.2 Syndrome distribution of liver cancer and colorectal cancer

3.1.2 胰腺癌 中国中医科学院广安门医院张培彤等[8]临床观察研究发现Ⅳ期胰腺癌患者湿热证占比100%，并在胰腺癌患者治疗及预后证型相关分析中发现，湿热证治疗困难，收效不佳及预后差。刘鲁明教授[9]总结多年治疗胰腺癌的临床经验，提出湿热蕴结是贯穿于胰腺癌发病始终的病机和核心病机，采用清热化湿法治疗胰腺癌疗效显著，临床有长期带瘤生存患者。

3.1.3 泌尿生殖系统肿瘤 林雪等[10]统计86例卵巢癌患者证候分布情况，结果显示在晚期卵巢癌患者中湿热证患者占比37.5%。殷东风等[11]研究57例次宫颈癌患者证候分布为肝郁气滞19.3%、肝郁脾虚22.81%、湿热下注33.33%、脾肾阳虚24.56%，并且湿热证、脾肾阳虚病死率较高。陈怡等[12]研究53例次膀胱癌患者湿热证占17例，肾虚毒热证占23例，肺气不足证占3例，痰蒙神窍证占10例。

4 肿瘤湿热证治疗与预后

根据中医病证结合辨证论治针对湿热证候治疗，临床治疗效果较好。在症状改善、生活质量、中医证候等方面有显著提升，并且在配合西医治疗方案如术后康复、放化疗减毒增效等方面都显示出卓越的功效。目前研究主要从症状或证候评分、生存质量、肿瘤标记物、免疫学指标等方面评价，疗效优于单用西药组[13-14]，对于改善肿瘤并发症中针对湿热证的治疗效果也表现突出，尤其是西医尚无有效解决办法的并发症如癌性发热有较好的临床效果[15]。

目前关于肿瘤疾病不同证候预后转归的相关研究较少，证候相关预后影响因素的研究至关重要，对于提早干预防止疾病进展、延长生存时间具有重大意义。柯应水等[16]探讨中医证型与结直肠癌肝转移的相关性，统计195例结直肠癌及其伴肝转移患者，其中结直肠癌患者100例，结直肠癌伴肝转移患者95例，结果显示大肠湿热证与瘀毒蕴结证和结直肠癌发生肝转移相关性大（P<0.05），其次为脾肾亏虚证和肝肾阴虚证。周钟珩等[17]采用前瞻性研究方法证明湿热证影响肿瘤的生长。而清热化湿中药被发现通过改变肿瘤的微环境而抑制肿瘤细胞的增殖[18]。由此可见，湿热证预后较差，提早针对湿热证治疗，不仅可以改善患者症状，并且有可能延缓甚至逆转疾病进展，从而延长生存时间。

5 肿瘤湿热证生物学本质研究探索

对于湿热证生物学本质的研究也在积极探索中，有学者指出证候生物学本质是基因及其表达蛋白，有学者采用蛋白组学、基因组学、代谢组学去挖掘湿热证的特征性生物学标志物。湿热证本质可能与炎症及免疫反应有关，慕澜等[19]研究大肠湿热证模型大鼠血清白细胞介素（IL）-1、IL-2、IL-3 含量较正常对照组明显升高，李学等[20]发现大肠湿热证模型大鼠肠组织弥漫性的肠管黏膜充血和水肿、有大量黏液和纤维蛋白渗出。更有研究表明湿热伏邪可通过加重乳腺癌肿瘤微环境的免疫反应及炎性细胞因子表达，加速肿瘤的生长与转移[21]。另有研究表明湿热证本质可能与肠道菌群的调节有关，谢国群等[22]研究显示胰腺癌湿热证菌群组成结构差异明显，在新陈代谢、环境信息处理、细胞加工相关通路上的基因表达水平高于正常人。另有学者提出湿热证本质可能与抗氧化功能下降有关，佟俪等[23]研究表明，湿热证病患血清中超氧化物歧化酶（SOD）活力减弱，丙二醛（MDA）水平增高，证实湿热证患者的自由基存在不同水平损伤。吴仕九等[24]发现氧化反应增多与抗氧化功能减退是湿热证的主要病理改变。综合看来，湿热证是从基因到蛋白表达到不同系统代谢产物整体的区别，并不是单纯某几个指标的差异。

6 讨论

通过上述统计结果亦可发现，湿热证在肿瘤疾病中占比较高，约52.9%～69.2%，湿热证素相关证型占全部证型频次平均为90.2%，在含有湿热证肿瘤疾病中，消化系统肿瘤较为多见。

自古以来对湿热证多有论述：湿热与肿瘤的发生发展密切相关，金代攻邪派刘完素、元代朱丹溪均有类似观点。清代薛生白所著的《湿热论》指出：“热得湿而热愈炽，湿得热而湿愈横。”湿热既是肿瘤发生的致病因素又是肿瘤发展的病理产物。一方面，作为致病因素的湿热之邪，不仅可以从外感而来，亦可由内伤所致；另一方面，无论是因气阻、痰凝还是血瘀所形成的局部肿块，都会进一步影响气血津液运行，最终化痰生湿，久而化热，逐渐形成胶结之势。

辨证论治指导下的中医“异病同治”理论在一定程度上启迪或契合了肿瘤的西医疗法（即不同肿瘤因为具有相同的基因分型，而选择相同的治疗方案），这或许能够成为中西医结合的一个桥梁而深入研究[25]。因此加深对于肿瘤湿热证候病机演变规律及证候本质研究对于解决临床实际问题显得尤为重要。针对不同肿瘤类型，湿热证是否具有相同生物学机制也是值得探讨的研究方向。在此基础上制定治疗肿瘤湿热证的治疗方案，揭示“异病同治”重大科学命题，并为提供中医疗效高级别循证医学证据提供可能。在本课题实施过程中，也发现一些实际问题，如证候命名及辨证标准缺乏统一规范等，在今后的临床及科研工作中急需统一证候诊断标准及疗效判定标准，为中医高级别循证医学证据提供研究工具及基础。