基于数据挖掘分析中医药治疗新型冠状病毒肺炎普通型的组方用药规律

王志宏，张静，吴淑琼，陈丹，陈伟，汤涌，张众志

（湖北省中西医结合医院内分泌科，武汉 430015）

2019年12月湖北武汉地区陆续发现多例不明原因肺炎，研究发现，为新型冠状病毒感染引起，该病毒79.5%的基因序列与严重急性呼吸综合征（SARS）病毒相似，同属于β属冠状病毒。该病主要经呼吸道飞沫和密切接触传播，新型冠状病毒感染的患者以及无症状感染者均可成为传染源，人群普遍易感。本次疫情发展迅速，严重危害人类生命安全，很快得到国内外高度关注。世界卫生组织（WHO）2020年1月12日将其命名为Coronavirus disease 2019（COVID-19）。2月7日，国家卫生健康委员会将本病命名为新型冠状病毒肺炎，简称新冠肺炎。新冠肺炎疫情发生以来，通过采取一系列防控措施，中国境内疫情得到一定控制，但境外发病人数不断上升。新冠肺炎疫情全球蔓延，形势极为严峻。从中医角度上，新冠肺炎属于疫病范畴，基本病因为感受疫戾之气。2003年，中国使用中医药治疗SARS疗效显著，曾经过WHO专家组考查，推荐在全球推广[1]，积累了宝贵的中医治疗经验。疫情发生以来，国家卫生健康委员会和国家中医药管理局发布了一系列《新型冠状病毒肺炎诊疗方案》（以下简称《方案》），在第三版《方案》明确纳入中医治疗，奠定了中医药在新冠肺炎治疗中的重要地位。正如张伯礼院士所说“中医药全程参与此次疫情的防治工作，全程发挥作用，彰显了中医药的特色和优势”，防治疫情，中医从参与者变成了主力军[2-5]。研究中医药治疗新冠肺炎用药特点及规律意义重大。

湖北省中西医结合医院是武汉市第3批新冠肺炎定点收治医院，本研究收集2020年1月24日—3月11日于本院住院并确诊为新冠肺炎普通型患者的基本信息及中医处方，通过中医传承辅助平台软件建立数据库，采用软件的频次分析、关联规则分析、熵聚类等数据分析方法，总结本院采用中医药治疗新冠肺炎普通型的遣方用药特点及组方规律，筛选出常用中药、药对，探索潜在的药物组合、新处方，以期为临床救治工作提供新的参考。

1 资料和方法

1.1 数据来源 本研究所纳入的319例研究对象均来自于2020年1月24日——3月11日在湖北省中西医结合医院住院确诊为新冠肺炎普通型，并接受中药治疗的患者，主要收集其基本信息、舌象情况以及中药处方，严格按照纳入标准进行人工筛选，建立数据库。

1.2 纳入标准 1）符合第七版《方案》中确诊病例的诊断标准，且临床分型为普通型。2）中药处方信息完整，且非单味药处方。3）中药剂型为汤剂，给药途径为口服。4）个人处方完全重复者只取其一。

1.3 数据处理 关于中药名称，在严格尊重客观事实的基础上，考虑到大部分中药使用不同的炮制方法，其功效有所偏重，主治病症有所差异，本研究所录入中药处方信息，以实际处方信息为主，将不同炮制品分开录入，如甘草、炙甘草列为两种药物，部分中药参照全国中医药高等教育“十二五”规划教材《中药学》和2015版《中华人民共和国药典》进行规范统一，如生白术、白术统一为白术，生山楂、山楂统一为山楂等。

1.4 分析软件 采用“中医传承辅助平台系统（V2.5）”软件，该软件由中国中医科学院中药研究所提供。

1.5 数据录入与分析 将收集到的资料逐项录入“中医传承辅助平台系统（V2.5）”。采用双人录入模式，一个人负责录入，另一个人负责审核，严格确保数据的准确性。所有数据录入完成之后，通过软件中的“统计报表系统”和“数据分析系统”，对所录入数据进行基本信息的统计以及用药特点和组方规律的分析并挖掘部分新处方。

2 结果

2.1 一般资料分析

2.1.1 性别统计 在统计报表系统中，选择医案统计，在中医疾病中输入“疫病”，可查询到319条记录，本次研究对象包括女性173例，男性146例，男女比例 1∶1.18。

2.1.2 年龄统计 本次研究对象年龄在10～90岁之间，10～20岁 3例，21～30岁 14例，31～40岁 32例，41～50岁 51例，51～60岁 88例，61～70岁 95例，>70岁36例。可以看出51～70岁为本病高发年龄段，占57.37%。

2.2 舌象分布情况 本次研究对象中出现频次依次是舌红184次，舌淡红108次，苔薄黄91次，苔白腻86次，苔薄白60次，苔黄34次，苔白17次，舌暗红16次，苔黄腻14次，舌绛6次。对舌象情况设定支持度个数15，置信度0.5，包含以下6种组合模式，见表1。其中关联分析置信度最高的是舌红、苔黄，见表2。

表2 舌象关联分析（置信度＞0.50）Tab.2 Association analysis of tongue picture(confidence degree>0.50)

2.3 用药频次 分析所收集的709首方剂的中药使用频次，共涉及251味中药，其中有30味中药使用频次在100次以上，频次按降序排列，最常用的7味药分别是茯苓、陈皮、燀苦杏仁、法半夏、炙甘草、炒白术、北柴胡。见表3。

2.4 药物性味 根据“四气五味统计”，结果显示，本次研究中治疗新冠肺炎的中药药性以温性为主，4 416次，其次为寒性2 937次，平性1 870次，凉性377次，热性30次。中药药味以苦、甘、辛多见，分别为 4 711、4 532、4 370 次；其次，酸 452 次，咸229次，涩78次。

2.5 药物归经 根据“归经统计”，以降序方式对归经出现的频次进行排列，结果显示本研究中治疗新冠肺炎的中药主要归肺经5 940次，其次是脾经5166次，胃经4616次，心经2126次，肝经1877次，肾经1 525次，大肠经1 329次，胆经876次，膀胱经609次，小肠经495次。

2.6 药物剂量 依据前面的药物频次统计结果，主要分析使用频次前7位的药物用量情况结果显示本次研究中茯苓用到的剂量为6～30 g，其中以15 g（314次）最为常用；陈皮用量 5～20 g，10 g（125次）和 12 g（102 次）较为常用；燀苦杏仁用量 5～15 g，常用剂量为 10 g（117次），15 g（86次）；法半夏用量3～18 g，常用剂量有 10 g（129 次），12 g（78 次）；炙甘草用量 3～20 g，6 g最为常用（238次）；炒白术用量 6～30 g，常用剂量为 10 g（92次），15 g（73次）；北柴胡用量 3～20 g，10 g（98 次）最常用，其次是 12 g（49次）。

表3 处方中频次＞100次的中药统计Tab.3 Statistics of traditional Chinese medicine prescriptions with frequency>100 times 次

2.7 基于关联规则的组方规律分析 对709首方剂进行“组方规律”分析，支持度设为152、置信度设为0.7，以降序方式对药物组合出现的频次进行排列，本次研究常用的药物组合是“陈皮、茯苓”“炒白术、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等，见表4。对所得药物组合进行关联规则分析，提取出12条关联规则，关联系数最高的是陈皮-炒白术-茯苓，见表5。

表4 高频药物组合情况Tab.4 Combination of high-frequency drugs 次

表5 药物组合的关联分析（置信度＞0.70）Tab.5 Association analysis of drug combination(confidence degree>0.70)

2.8 基于“改进的互信息法”分析 设置相关度为6，惩罚度为2，进行聚类分析，得到处方中药物之间的关联度，将关联系数0.05以上的隐性药物组合按降序排列，见表6。

表6 关联系数＞0.05的隐性药物组合Tab.6 Recessive drug combinations with correlation coefficient>0.05

2.9 基于熵聚类法分析 以改进的互信息法的药物间关联度分析结果为基础，按照相关度与惩罚度进行约束，设置相关度为6，惩罚度为2，由复杂系统熵聚类得到10对含有3味药物的潜在核心药物组合，见表7。在此基础上，进行无监督熵层次聚类分析，演化5个新处方，见表8。

表7 潜在的核心药物组合Tab.7 Potential core drug combinations

表8 新方组合Tab.8 New party portfolio

3 讨论

新冠肺炎属于中医疫病范畴，因感受疫戾之气发病，“湿”“热”“毒”“瘀”是其发病的基本病机。中医关于疫病的认识历史悠久，《黄帝内经》云“五疫之至，皆相染易，无问大小，病状相似”，认识到疫病症状相似、传染性强的特点。吴又可《温疫论》言“温疫之为病，非风、非寒、非暑、非湿，乃天地间别有一种异气所感”，为“非其时而有其气”，认识到疫病的发病因素。

3.1 一般情况 本次研究共收集319例符合纳入标准的患者，结果显示性别方面无统计学差异，说明本次疫情男女发病概率大致相同。在年龄上以57岁发病人数最多，51～70岁为高发年龄段，发病年龄以中老年为主，高龄人数少，考虑与本研究收集患者病情相对较轻有关。舌象分布情况以舌红、舌淡红、苔薄黄、苔白腻较常见，其中舌红苔黄、舌淡红苔白腻为最常见的组合模式，如仝小林院士在武汉金银潭医院等医院详细诊察患者后所述：“不管舌苔偏黄还是偏白，总的呈现厚腻腐苔，湿浊之象非常重”，符合上述关于湿热的病机特点[6]。

3.2 用药特点及组方规律 本研究共收集709首方剂，高频药物功效以补益、化痰止咳、化湿、解表清热为主。在第七版《方案》中关于新冠肺炎普通型的中药治疗中，推荐的苍术、广藿香、草果仁、厚朴均为化湿药，生石膏、芦根均为清热药，苦杏仁、葶苈子均为化痰止咳平喘药，对于恢复期患者推荐使用党参、黄芪、南北沙参、麦冬等补虚药。另外，白明等[7]从古籍中挖掘的高频中药也以化湿药、健脾药、补益药为主。这表明本研究中的高频药物具有临床推广价值。“寒者热之，热者寒之”，温寒之性药物使用较多，苦能泄能燥能坚阴，甘能补益和中，辛发散行气行血，与本病的“湿”“热”“毒”“瘀”的病机吻合。药物归经主入肺、脾、胃经。肺为五脏之华盖，为娇脏，外邪易侵之，脾为肺之母，脾胃为后天之本，肺与脾胃关系密切。正如《石室秘录·脏治法》中记载：“肺气之伤，必补脾气，脾气既伤，肺气亦困，故补肺必须补脾，而补脾必须补肺。”故临床治疗上，当肺脾胃同治。

本次研究常用的药物组合是“陈皮、茯苓”“炒白术、茯苓”“茯苓、燀苦杏仁”等。相关系数最高的药物组合是“陈皮、炒白术、茯苓”。其中茯苓是本次研究使用频次最高的药物，属于利水渗湿药，味甘而淡，甘则能补，健脾和中，淡则能渗，使湿无所聚，痰无由生，驱邪与扶正并举，另外本品还可入心脾经，健脾宁心。陈皮在本研究中使用频次仅次于茯苓，属于理气药，功专理气健脾、燥湿化痰，对于寒湿阻滞中焦最为适宜，辛行温通，入肺走胸，理气宽胸止痛。白术具有补气健脾、燥湿利尿、固表止汗等功效，被誉为“脾脏补气健脾第一要药”，其不同炮制方法功效偏重不同。本研究中炒白术使用频次较高，炒用主要取其能增强补气健脾止泻之功效。现代药理研究显示，陈皮具有祛痰、促消化等作用，在呼吸系统和胃肠道系统疾病常用[8]，白术具有抗炎、调节胃肠功能、抗抑郁等作用[9]，茯苓具有抗肝纤维化、抗炎、调节肠道菌群、增强免疫等多种生物活性[10]。综上，陈皮、炒白术、茯苓配伍，适宜治疗新冠肺炎常见的发热、咳痰、纳差、呕吐、腹泻、焦虑等症状，可加强临床上的应用。

3.3 核心药对及新处方 本研究基于改进的互信息法挖掘出10对潜在核心药物组合，其中关联系数排在前3位的分别是款冬花-泽泻、紫菀-枳实、山麦冬-北沙参。其中款冬花、泽泻、紫菀、枳实均为国家卫生健康委员会和国家中医药管理局联合推荐的中药复方清肺排毒汤中的药味，临床应用广泛。款冬花与泽泻配伍，苦甘中和，寒温并用，既润肺化痰，又利湿去浊，使水湿之邪从小便而去。紫菀与枳实同用，均可化痰行气，肺脾胃同调。山麦冬与北沙参均为补阴药，两者相须为用，养阴润肺、益胃生津之功效强，另外麦冬还可归心经，清心除烦安神，适宜新冠肺炎肺燥干咳、烦躁失眠者。

本研究基于无监督熵层次聚类分析得到5个新处方，其中新方1类似升降散化裁方，清代温病大家杨栗山《伤寒瘟疫条辨》一书中，将升降散列为治疗瘟疫病的15首方之首，近代医家蒲辅周曾提出“瘟疫之升降散，犹如四时温病之银翘散”。第三版《方案》中明确推荐升降散用于治疗新冠肺炎湿邪郁肺证。新方1中有多味祛风药，其性味辛温能走能散，能宣畅三焦气机，对于由外邪导致的新冠肺炎来说，恰当选用祛风药，可达到表里同治[9]。新方2和新方3相当于沙参麦冬汤加减方，类似第七版《方案》气阴两虚证推荐处方，新方2加用了石斛，滋养胃阴之功效增强，新方3加用了薏苡仁、滑石粉、草豆蔻，在养肺胃之阴的基础上，增加了利湿功效，契合新冠肺炎“湿”的病机特点，在临床上可考虑应用。新方4为三仁汤化裁方，方中燀苦杏仁、草豆蔻、薏苡仁3味药同用，畅三焦气机，枳实行气化痰消积，射干、款冬花降气化痰，诸药合用，气机通畅，可去痰湿之邪。新冠肺炎起源于湿，湿性弥漫三焦，阻碍气机，聚而为痰，痰湿贯穿疾病始终，临床治疗上可加强从痰湿论治。新方5类似射干麻黄汤和麻杏石膏汤的化裁方，均为清肺排毒汤的组成方剂[11]，温清并用，宣降相合，麻杏石甘汤清宣肺热，因新冠肺炎常有胸闷气短的临床症状，遂合射干麻黄汤以温肺下气祛痰[12-15]。方中紫菀、款冬花为临床常用药对，两者相须配伍，温润不燥，一宣一降，长于润肺下气，止咳化痰。

综上所述，本研究借助中医传承辅助平台，重点分析本院收治的新冠肺炎普通型患者的一般情况、舌象分布情况以及中医处方用药特点及规律，并挖掘出部分潜在的核心药对和新处方，为中医药治疗新冠肺炎提供更多选择。本研究中高频药物及药物组合，大多以补气健脾为主，考虑当时武汉为中国疫情最严重地区，根据防控指挥部安排，重症患者优先医院救治，本院收治的大多普通型患者病程较长，已逐渐转为恢复期，处于邪退正虚阶段。“正气存内，邪不可干”，因此在其临床治疗中，从肺论治的同时，格外注意固护脾胃，益气养阴，增强正气。本研究所挖掘的数据严格遵照客观事实，为临床实际用药经验，希望能为临床抗疫工作提供更多参考。