高利教授治疗线粒体脑肌病思路探讨

肖 康，曹毓佳，聂玉婷，曲 淼

线粒体脑肌病(mitochondrial encephalomyopathy，ME)是由于线粒体DNA(mitochondrial DNA，mt DNA)或核DNA(nucleus DNA，nDNA)异常所导致的线粒体功能异常的多系统疾病[1]。主要表现为运动后即感觉疲惫无力，休息后可明显减轻。该病通常累及多个系统，临床表现较为多样，如癫痫、精神行为障碍、肢体瘫痪、肌阵挛、共济失调、听力障碍、运动不耐受及周围神经病等。目前报道的线粒体脑肌病亚型包括线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(mitochondrial encephalomyopathy with lactic academia and stroke-like episodes，MELAS)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维综合征(myoclonus epilepsy associated with ragged-red fibers，MERRF)等数十种。初诊时易误诊为脑梗死、脑肿瘤、中枢神经系统感染疾病等，一般认为早期发现与积极治疗有助于病人预后。迄今为止，ME的发病机制尚不明确，临床可通过简化的线粒体疾病标准(MDC)将线粒体疾病与其他多系统疾病区分开来，以辅助进行早期诊断[2]。有研究将血清乳酸异常增高作为临床诊断标准之一，但是决定性诊断仍为肌肉活检及基因检测[3]。目前，主要采用改善能量代谢、抗氧化剂、清除自由基、促进能量代谢等对症治疗，并认为早期治疗可改善预后[4]。尽管部分病人症状可缓解，但仍有部分病人症状反复发作。在此基础上，高利教授基于多年临床经验，采用中西医结合治疗的方法治疗1例线粒体脑肌病病人并取得良好疗效。

1 辨证论治

中医古籍中并无ME及相关病名的记载，现代研究中多因其肌阵挛和意识障碍等症状，将其归为中医“痫病”范畴。ME临床表现多样，MERRF发病时突然意识丧失，甚至扑倒，强直抽搐，醒后如常人。基于长期临床观察及治疗，高利教授认为本病病机为肝肾不足，湿热内蕴，以神机失用为本，风火痰瘀致病为标。本虚邪实，正气不足，升降失司，湿热内生，煎熬阴精为痰，痰热挟惊，发为本病、

1.1 肝与ME 《素问·通评虚实论》有云：“癫疾厥狂，久逆之所生也”，诸邪从阳化火而风动，再者肾亏于下，无法制肝，肝阳上亢，而致虚风内扰，风动则肢体抽搐，可伴见皮肤麻木[6]。同时肝性调达，与情志相关，肝失疏泄，加之痰、热、瘀等病理产物，气机不畅，则见情志失调。

1.2 肾与ME 本病与先天禀赋不足密切相关，如《素问·大奇论》云：“人生而有癫疾者……此得之在母腹中”，恐则精却，母体精气耗伤损及胎儿，故先天失养而损及肾。《素问·灵兰秘典论》：“肾者，作强之官，伎巧出焉”，肾藏精，主骨髓，故而肾气足者，精盈髓足，精神健旺，精巧敏捷，同时筋骨强劲有力，肾亏精虚，则见腰酸骨弱，精神疲乏，动作迟缓。痫病病人或因先天不足，肾中精气不充，难以化生充养脑窍，故而神机失用；或因后天久病不愈，情志耗伤，诸虚劳损；或因跌仆撞击所致外伤，损及脑窍，均可导致痫病[5]。

1.3 毒与ME 《金匮要略心典》：“毒者，邪气蕴结不解之谓”，毒邪可指内生病理产物，日久化毒，成为使人体脏腑受累的致病因素。《医宗入门》认为癫痫“本痰热挟惊”，先后天互促互助，先天不足，损及后天，则见脾失健运。正气亏损则气化无力，痰盛于内，阻塞督脉，肾中元气上荣被阻，则脑髓失养，同时痰蔽心窍，阻碍气机，影响心神功能，亦可发为痫病，伴见认知障碍。同时，本病亦可见血瘀，如《血证论》所云：“一切不治之证，终以不善祛瘀之故”，瘀血与痰浊胶结而使气血瘀滞，发为本病。

1.4 分期论治 ME不同时期可表现出不同症状，体现了中医证候随病程演变的特点。本例病人发作期主要症状为肢体抽搐、意识丧失，以邪实为主；缓解期主要症状为乏力纳差，以正虚为主。发作期与缓解期交替出现，与月经相关。发作期以邪实为主，可表现为意识丧失，肢体强直抽搐。治疗时根据病人体质及相关症状，以祛邪为主要治则。《医宗入门》认为癫痫治宜“调中补北泻东南”“宜寒药清心、降火、化痰为主”，肝风内动，天麻平肝息风，路路通、威灵仙祛风活络；肝火内盛，肝阳上扰，予白芍、钩藤等清肝平肝；热盛者，酌加黄芩等寒凉之品；湿盛者，予泽兰、佩兰芳香化湿，利水消肿。缓解期正气亏虚较为明显，缓则致其本，责之先天不足，病人常表现为乏力，纳差，虽无精神及肢体症状，而毒邪犹存，用药亦需斟酌。肝肾阴虚，予生地、天冬、麦冬等滋补肝肾；脾失健运，予焦三仙、陈皮理气健脾，使后天得养以滋先天；若见血瘀热盛，可酌加黄芩、丹皮清热泻火、活血凉血。根据病情病程及病人体质，辨证用药，扶其所虚，固护其本，随症治之。

2 典型病例

病人，女，39岁。1年前月经期间出现全头部疼痛，伴视物不清，无发热及呕吐，就诊当地医院。头颅MRI示：左侧枕部异常信号，腰穿脑脊液检查自述正常，按脑梗死治疗，症状完全缓解后出院。既往血糖偏高1年，血糖控制尚可，自述青霉素过敏。否认相关家族遗传病史。

4个月前再次于月经期间出现全头痛，视物不清，恶心呕吐胃内容物，随后出现左侧肢体抽搐痉挛，继而意识不清，持续2～3 min，后症状自行缓解，共发作2次，再次入住当地医院，头颅MRI示：右侧枕部异常信号，予抗癫痫治疗无效，继予镇静、气管插管、呼吸机辅助呼吸治疗，病情缓解后出院，口服丙戊酸钠控制癫痫。

40 d前行经期间发作，表现为意识丧失，口吐白沫，四肢抽搐(从左侧开始)，头部偏向左侧，双眼向上凝视，发作间期意识无恢复，当地医院检查头颅MRI：右侧枕顶、胼胝体、双侧小脑多发异常信号；脑电图：前额叶见尖波、尖慢波连续发作，给予丙戊酸钠、卡马西平抗癫痫，维生素营养神经、抗自由基，丁苯肽改善循环、保护线粒体等治疗，症状改善，具体病因未查明。11 d前病人行经期间再次发作，出现意识丧失、肢体抽搐、小便失禁2次，伴视物不清，遂转入重症监护室治疗，住院期间完善脑电图、肌电图、肌肉活检等检查，予苯巴比妥钠、左乙拉西坦抗癫痫，丁苯肽改善循环，左卡尼丁、辅酶Q10改善能量代谢，维生素B1、甲钴胺营养神经，二甲双胍、阿卡波糖降糖，并予化痰、抗感染等对症处理，病人病情缓解。

因“间断头痛、视物不清1年，发作性肢体抽搐4月余”于2016年10月28日就诊于首都医科大学宣武医院。入院查体：血压110/70 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，意识清楚，构音不清，声音嘶哑，高级皮层功能正常，双侧瞳孔等大等圆，直径3 mm，光反应灵敏，双眼水平细小眼震，四肢肌力Ⅴ级，肌张力正常，四肢腱反射减弱，双下肢病理征阴性；共济检查稳准，颈软无抵抗。

辅助检查：2016年10月17日，动态脑电图检查结果显示，异常脑电图，尖波、慢波多；血乳酸2.7 mmol/L。2016年10月18日头颅MR平扫+弥散+增强显示，脑内多发异常信号。2016年10月25日左肱二头肌肌肉活检结果显示，线粒体代谢异常；肌电图结果显示，四肢轻度周围神经损害(感觉、运动纤维均受累)；脑脊液检查大致正常。详见图1。

图1 左肱二头肌肌肉活检：线粒体代谢异常

入院后西医诊断为线粒体脑病、癫痫持续状态、线粒体肌病。予血栓通改善循环，依达拉奉抗自由基，左卡尼丁、维生素烟酸肌醇酯改善能量代谢，二甲双胍、阿卡波糖控制血糖，苯巴比妥钠、左乙拉西坦抗癫痫治疗，病人于重症监护室癫痫仍发作2次，持续时间短(1～2 min)，考虑癫痫症状有所缓解，但尚不满意。遂采取中西医结合治疗。

病人中年女性，神疲乏力，阵发肢体抽搐，腹胀纳差，恶心欲吐，舌淡有齿痕，苔白腻，颜面中部可见湿瘀斑，脉沉弱略滑。在四诊合参的基础上，中医辨证为先天不足，脾虚湿蕴，为肾虚痰湿证，考虑病人神倦乏力，纳谷不香，食入欲吐，予院内制剂健胃醒脾方健脾和胃。方以木香、白术健脾益气，海螵蛸、浙贝母清热散结，鸡内金健胃消食。在应用现代医学治疗手段的同时，充分发挥中医药优势。

1周后病人食欲较前改善，无头痛、呕吐、发热及咳嗽，意识不清未复发，仍视物不清，诉口周、肢端麻木，处方：菟丝子10 g，桑寄生15 g，路路通15 g，威灵仙15 g，天麻10 g，焦山楂10 g，焦神曲10 g，焦麦芽10 g，焦槟榔10 g，陈皮10 g，泽兰10 g，佩兰10 g，黄芩15 g，丹皮10 g。7剂，水煎400 mL，每次200 mL，早晚各1次。

经过西药结合中医药辨证论治等综合干预，2周后病人口周指端麻木缓解，肢体抽搐、意识不清未再发作，无视物不清。颜面中部湿瘀斑明显消退，食欲改善，睡眠、二便正常，查体神清语利，定向力尚可，无明显眼震，四肢肌力、肌张力正常，四肢腱反射减弱，共济检查稳准，血乳酸2.0 mmol/L，较前降低。

3 讨 论

本例病人以阵发意识丧失伴肢体抽搐为主要症状。动态脑电图示异常脑电图，尖波、慢波多，入院血乳酸2.7 mmol/L，左肱二头肌肌肉活检示线粒体代谢异常，很可能为ME中的MERRF亚型。ME癫痫发作的控制具有一定挑战性，尤其是肌阵挛发作，常进展为难治性癫痫，中西医结合治疗该病体现出一定的优势[7]。高利教授结合中医辨证论治分析认为当属中医“痫病”范畴，与先天禀赋不足密切相关，脏腑功能不调而内生痰热，气机不畅，升降失司，故而累及神明，神明失用而见情志失调。而正虚与邪实互为因果，故以脾肾不足为本，湿热内蕴为标。本例病人为中年女性，神疲乏力，脾肾阴虚，故见纳差不欲饮食；肾精不实，水不涵木，肝风内扰，则见阵发肢体抽搐。女子月经以肾精气血为物质基础，本例病人素体肾虚，月经期有虚虚之弊，故常于月经期发作。舌淡有齿痕，苔白腻，脉沉弱略滑，四诊合参，辨证为先天不足，脾虚湿蕴，为肾虚痰湿证，治宜补益脾肾、健脾利湿。处方予本院制剂健胃醒脾方补益脾肾、健脾利湿。后根据病人病情及症状变化，调整方药，予菟丝子、桑寄生补肝肾，通经络；路路通、威灵仙祛风活络、利水通经；天麻平肝息风止痉；焦三仙、陈皮消积化滞、理气健脾；泽兰、佩兰芳香化湿、利水消肿；黄芩、丹皮清热泻火、活血凉血。此外，现代药理学研究证明，天麻水提取物、醇提取物均能使小鼠自发性活动明显减少，缩短实验性癫痫的发作时间，并可控制和调整免疫系统[8]。丹皮具有解热作用，可抑制小鼠扭体反应及鼠尾压痛反应，大剂量丹皮酚作用部位在中脑网状结构和丘脑，可使小鼠翻正反射消失，能明显对抗惊厥反应[9]。综合本例，脾肾同治，起到了健脾渗湿、补肾填精、化湿和中、舒筋活络的作用，体现出传统中药治疗与现代医学相结合的优势。

经治疗，病人意识障碍及肢体痉挛抽搐未再发作，视物不清亦基本消失，血乳酸水平下降。其中乳酸是反映细胞缺氧程度和组织灌注的良好指标，在线粒体脑肌病中，乳酸水平既是诊断标准之一，又有作为生物标记物预测病人预后的潜在价值[10]。在治疗中乳酸水平的降低十分重要，部分线粒体脑肌病病人最终死于乳酸酸中毒[11]。乳酸处于产生和清除的平衡当中，中医认为这是正邪平衡的结果，而正虚邪实均可以导致乳酸水平升高。这也符合本病本虚标实的病机特点。一般认为，乳酸为内毒，又和痰、瘀相关，本例在益肾健脾除湿治疗后，乳酸水平下降，颜面湿瘀斑消退，收效较为满意[12]。本病属于线粒体代谢异常引起的多系统疾病，可同时侵犯中枢神经系统，过去认为本病较为罕见，但随着肌肉活检、超微结构观察等一系列生化检查的普及，ME的检出率有所提高[13]。然而，目前尚无针对性的西医治疗手段，既往临床研究证明通过中药治疗治疗效果显著[14]。然如《素问·长刺节论》有云：“病初发岁一发，不治月一发，不治月四五发”，本病迁延难愈，易反复发作。

高利教授认为痫病的病机转化决定于正气的盛衰，发病初期，主由痰瘀阻窍，肝经风火内动，或痰火炽盛，以实证为主。病程日浅，正气尚足而易恢复；若病程日久，正气耗损，先后天受累，加以痰瘀胶固，病性表现为虚实交杂，治宜缓图。本例病人通过中西医联合治疗的方法，从补肾健脾化痰的角度治疗，取得了良好的疗效，为临床此类少见病提供了新的诊疗思路。