从“渐冻人”看肠道菌群

杨冬

肌肉萎缩性侧索硬化，英文缩写为ALS，是一种令人感到恐惧的疾病。由于控制肌肉的运动神经元逐渐死亡，患者会慢慢地失去对肌肉的控制，同时还伴随着肌肉的萎缩。随着病情的发展，患者将被困在一张轮椅上，完全失去生活自理能力，最终会因为失去自主呼吸能力而去世。患者生病之后就像是被慢慢冻住一样，所以ALS患者也被称为“渐冻人”。

最著名的ALS患者是英国理论物理学家斯蒂芬·霍金。霍金的病情进展比较缓慢，所以发病后还继续生活了几十年，并在此期间做出了重要的物理学发现。另一位有一定知名度的“渐冻人”是德国元帅鲍罗斯，他在第二次世界大战期间指挥纳粹德国军队进攻斯大林格勒，结果失败被俘。鲍罗斯在1953年被释放回东德后曾担任东德的军事历史研究所主任。1956年，他罹患ALS，然后病情迅速恶化，在1957年初便去世了。

基因突变小鼠的迥异命运

为什么人会患上ALS，原因尚不清楚。有研究发现，有些基因的突变会增加发生ALS的概率，其中有一个重要的致病基因名为C9ORF72。目前，科学界的主流看法是C9ORF72基因可能与正常免疫反应有关。因此，该基因发生突变可能导致人体产生某些过度的炎症反应，从而损伤神经系统。有一些研究证实，含有C9ORF72基因突变的ALS患者患有自体免疫疾病的概率更高。

然而，科学家还面临一个非常重要的问题——C9ORF72基因突变并不是100%导致疾病。比如，敲除该基因的小鼠，有的会发生严重的炎症反应并导致死亡，而有的则非常正常。这些互相矛盾的结果在很多科学文献中都有记载。

这是什么原因呢？一个比较合理的解释是环境对这种疾病有重要的影响。最近，发表在《自然》杂志上的一个研究结果比较好地阐述了环境因素对神经退行性疾病的影响。研究者比较了被饲养在哈佛大学和博德研究所的两群C9ORF72基因敲除小鼠。结果发现，哈佛大学饲养的小鼠的寿命明显比野生型小鼠（即具有正常C9ORF72基因的小鼠）的寿命要短，同时这些小鼠还伴随着运动能力异常，说明这个基因的突变确实会导致神经损伤。但是，与哈佛大学的情况不同，博德研究所的C9ORF72基因敲除小鼠的寿命、运动能力和野生型小鼠差异不大。不仅如此，科学家发现，与野生型小鼠相比，哈佛大学的小鼠炎症水平明显上升，说明损失了C9ORF72基因的功能后，小鼠的免疫系统发生异常。然而，博德研究所的小鼠的炎症水平和野生型小鼠没多大差异。那么，为什么敲除了同样的基因，仅仅是饲养地点不同，小鼠就会有不同的表现呢？

改變肠道菌群可治愈病患

因为肠道菌群对于动物的免疫系统有很重要的影响，所以科研人员假设这两群小鼠可能由于饲养环境不同而具有不同的肠道菌群。研究表明，这两处科研机构繁殖的小鼠的肠道菌群构成确实有差异，比如，哈佛大学的小鼠肠道中有更多的螺旋菌属的细菌。此类细菌往往具有促进炎症的作用。最让人大跌眼镜的是，如果对哈佛大学的小鼠进行终身的广谱抗生素治疗，那么它所有与C9ORF72基因缺陷相关的症状（如寿命缩短、炎症、运动异常等）都会消失。即仅通过服用广谱抗生素就可以“治愈”这个基因在小鼠体内导致的一种严重的神经退行性疾病。类似的“治疗”效果也可以通过粪菌移植来实现，即向哈佛大学小鼠体内移植来自博德研究所小鼠的粪便中的菌群。

上面的研究说明了一种可能性，即肠道菌群的活动有可能影响神经退行性疾病的进展。一些人有可能带有某种遗传上的风险（如C9ORF72基因缺陷），然而仅仅带有遗传上的风险因素并不足以发病。在这种情况下，作为重要的环境因素，肠道菌群在神经退行性疾病上扮演着重要角色。目前，科学家在这方面的研究已经发现，除了ALS外，帕金森病以及阿尔茨海默病可能都和肠道菌群有一定关系。

肠道与帕金森病

在肠道菌群与神经退行性疾病的关系上，目前研究比较透彻的是帕金森病。帕金森病是一类涉及脑中黑质、纹状体等的退行性病变，并产生以震颤、肌强直和运动减少为主的症状。在65岁以上的老年人中，帕金森病的发病率可达1.7%。大部分帕金森病患者的患病原因都很难确认，可能与遗传、环境、衰老、氧化应激等因素有关系。其中，由于蛋白质错误折叠导致的α-synuclein（简称α-Syn，一种蛋白质）的积聚被认为和帕金森病的发病有一定关系。

目前，有研究发现，肠道与帕金森病有非常直接的关系。首先，很多帕金森病患者在出现神经症状前先出现了肠道症状（比如便秘），而且α-Syn积聚也往往最先在肠道神经系统和迷走神经中被发现。迷走神经是在脑和肠道之间建立联系的主要神经元。所以，科学家提出了帕金森病的“肠道起源假说”。

这个假说认为，肠道中的某种炎症反应可以导致最初的帕金森病病变（比如形成α-Syn积聚），然后该病变会逐渐沿着迷走神经扩散到脑中，而当最后波及黑质或者纹状体后，就会出现典型的帕金森病症状了。

作为支持这一假说的证据，研究人员发现，帕金森病患者的肠道菌群与正常人有较大的区别。比如，他们的肠道中肠杆菌科的细菌含量更多。某些情况下肠杆菌科细菌的增加与帕金森病的严重性有正相关关系，也就是细菌越多，病情越严重。此外，肠杆菌科的成员还和肠道炎症相关，特别是克罗恩病。克罗恩病患者同时也具有更高的帕金森病患病风险。

进一步的证据来自动物实验。科学家利用某种可以产生帕金森病症状的小鼠作为实验材料，他们发现，如果通过人工手段让这些小鼠产生肠道感染，那么它们的帕金森病症状就会更加严重。反过来，利用抗生素消除这些小鼠的肠道菌群可以减轻小鼠的帕金森病症状。这个结果其实和前面提到的用抗生素治疗ALS症状非常类似。

所以，目前的科学研究证明，肠道菌群导致的炎症反应有可能增加人们患神经退行性疾病的风险。这一点在某些本身就具有遗传风险的人群中更为明显。那么，能否利用抗生素治疗或者粪菌移植，从而降低罹患神经退行性疾病的风险呢？动物实验表明，这个想法值得一试。

不过，我们需要注意，由于小鼠的生理结构与人类有相当大的差异，动物实验得出的结果并不能自动推广到人体中。因此，虽然这个想法是具备可行性的，但是开发出一种能够通过干预肠道菌群来治疗神经退行性疾病的有效手段依然任重而道远。