C-反应蛋白与清蛋白比值对食管癌根治术后早期吻合口瘘的辅助诊断价值

王荣春，刘小龙，齐 晨，刘译阳，彭 昊，陈 豪，买买提江·艾木都拉，麦尔哈巴·买提亚森,易 俊, 李德闽

0 引 言

食管癌目前在恶性肿瘤相关的死亡中位居第6位；同时，中国也是食管鳞癌的高发地区[1]。现阶段，外科切除依然是恶性食管癌的主要治疗方式[2]。随着技术的进步和手术技巧的精细化发展，术后管理变得愈加重要。术后吻合口瘘这一病死率达20%的并发症多在在术后6～7d被发现[3]。这时患者通常已出现较为明显的体征伴有心率和血氧饱和度等指标的改变。因此，寻找一项早期预测指标有利于提高患者生存质量。一般地，瘘引起的感染与炎症会使机体内白细胞介素(IL)-1、IL-6和肿瘤坏死因子(TNF)-α在内促炎因子水平升高；而肝细胞在这些促炎因子的刺激下会生成C-反应蛋白(CRP)。有研究表明，CRP在细菌感染或严重组织损伤中会大幅度升高[4]。与此同时，相关促炎因子还会导致肝减少清蛋白的合成[5]；而炎症与感染引起血管内皮损伤，继发的血管通透性增加会使得蛋白漏出增多。在上述2方面的作用下，吻合口瘘的患者往往会出现低蛋白血症。目前大部分的研究均停留在单一的CRP指标;却忽视了清蛋白这一重要的预测指标[4，6-8]。基于此，本研究探讨CRP与清蛋白的比值(CAR)与瘘的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性分析2017年1月至2019年12月因食管恶性肿瘤收治入院于我科的597例患者临床资料。排除标准：①病理类型为非鳞癌型；②未手术或手术过程中转开腹或开胸；③临床资料不完整或数据丢失多；④围术期死亡的病例。根据术后有无早期吻合口瘘将研究对象分为瘘(AL)组和非瘘(non-AL)组。

1.2变量解释本研究将早期吻合口瘘的定义为在术后6d之内发生需要局部治疗或者外科干预的吻合口裂开，通常可通过内镜和对比食管造影得到确诊。对于晚期出院后再发生吻合口瘘患者未纳入研究。术前清蛋白测量为患者收治入院的第2天清晨抽取的血样清蛋白浓度。肿瘤尺寸以最终病理报告的最大长轴距离为标准。肿瘤位置采用美国癌症联合会(AJCC)和国际抗癌联盟(UICC)食管分段标准(第八版)。分化程度依据AJCC和UICC共同制定的TNM分期标准(第八版)进行判定。

1.3研究及分组方法采用折线图对比瘘组和非瘘组患者术后1、3、5 d的CAR差异。取峰值对应的某天数据行ROC分析，且后续的研究以该天的数据为基础。在定量研究部分研究人群描述中，依据变量CAR值平均分为3个区间，以此将研究人群等分为3组(T1、T2、T3)。

2 结 果

研究最终纳入417例病例，其中男332例、女85例，平均年龄(64.1±7.7)岁。本组中53例(12.7%)患者发生早期瘘。AL组和non-AL组患者的CAR走势均在POD3达到峰值；且AL组的CAR水平始终高于非瘘组，见图1。ROC分析显示，单一指标CRP POD3的曲线下面积(AUC)为0.704；而CAR POD3的AUC值为0.722，见图2。

图1 食管癌根治术后CAR变化趋势

除术前清蛋白、有无吻合口瘘这2项变量，其他变量在不同的CAR组别之间差异均无统计学意义(P>0.05)。相对于低水平的CAR，高水平的CAR患者术前清蛋白浓度更低(P=0.003),吻合口瘘率也更高(P<0.001)。见表1。

表1 各组研究对象基线特征

a:CRP POD3; b:清蛋白; c:CAR POD3

单因素分析显示，糖尿病、术前清蛋白、手术方式、吻合口位置、ASA、 肿瘤尺寸、CAR是早期瘘发生的影响因素，见表2。Logistic多元回归方程分析结果显示，在调整协变量的混杂影响后，CAR依然保持与吻合口瘘的正相关(OR=1.30，95%CI :1.13～1.49，P=0.002)，表明CAR是术后早期吻合口瘘的独立危险因素。曲线拟合图提示CAR吻合口瘘是非线性关系，见图3。出于敏感性分析的目的，采用分段线性回归探索CAR对吻合口瘘的阈值效应，阈值为7.4。在阈值左侧,CAR与早期瘘呈正相关(OR=1.40，95%CI :1.20～1.70，P<0.001)；而阈值右侧，CAR与早期瘘呈负相关(OR=0.9，95%CI :0.50～1.40P=0.627)。亚组分析显示，在调整了混杂因素后的年龄亚组中，当年龄≥55时，CAR是早期瘘的危险因素(OR=1.45，95%CI：1.23～1.71,P<0.0001)；然而在年龄<55时，CAR却提示了相反的方向(OR=0.79 95%CI：0.46～1.34,P=0.3800)。在其他亚组中CAR与早期瘘相关性方向均一致(OR>1),表明结果较为稳定可靠。

表2 单因素分析结果

图3 CAR与吻合口瘘的曲线拟合

3 讨 论

吻合口瘘一直是食管癌切除术后的一项难题，其发生率为10%～30%[9]。临床中发现某些指标会早于临床症状出现异常，尤其是CRP和清蛋白。本研究将CRP和清蛋白整合成一项指标，即CAR，并通过ROC分析证实了相较于CRP，CAR对于早期瘘的区分度更高即具有更佳的诊断价值。多元回归分析和曲线拟合表明两者存在非线性关系；且对于CAR<7.4患者，CAR是早期瘘的独立危险因素。进一步回顾CAR≥7.4这部分患者临床资料，发现其确实存在更高的气管食管瘘发生率以及ARDS或肺部感染等。此外，本研究还发现年龄<55岁患者CAR呈现保护作用。回顾关于CAR与食管癌术后吻合口瘘相关性的研究，国内申翼等[10]一项针对209名食管癌患者的回顾性队列研究显示术后第3天的CAR相较于CRP，其在预测术后早期并发症的ROC分析中，CAR的曲线下面积明显高于CRP(0.841vs0.776)；在各自最佳诊断阈值下，CAR POD3的灵敏度和特异度也都均高于CRP POD3，这表明术后第3天的CAR是比CRP有着更高预测价值的指标。而Shao等[11]通过分类回归树决策模型回顾性分析了450名接受食管癌根治术的患者，证实了CAR是术后吻合口瘘最重要的预测指标。在ROC分析中，CAR的曲线下面积及达到了0.95，灵敏度和特异度分别为80%和98.8%。上述数据表明CAR是一个对预测食管癌术后吻合口瘘有着独特优势的新指标，这也与我们的研究结果相一致。本研究是对上述专家学者相关研究的一个补充，明确了CAR用于预测早期瘘的不适用人群：即对于一个年龄<55和CAR ≥7.4的患者可能出现了非吻合口瘘之外的严重的感染和应激。

目前，吻合口瘘的发生机制尚未得到清楚的阐释，但是回顾相关文献普遍认为血供和张力是2大最主要的因素[3，12-15]。在单因素分析中我们得出了与吻合口瘘发生相关的7项危险因素，其中糖尿病、吻合口位置以及CAR均和血管因素以及组织灌注有关。本身食管癌根治术这种大的手术创伤应激会短期内引起胃和食管急性缺血，而糖尿病导致的微血管病变会加重这种缺血；颈部吻合由于位置较高，吻合部位通常只能选在血供较差的胃底部，这与胸内吻合相比就缺少了选择的弹性。大量研究证明，CRP是动脉粥样硬化的强的预测指标[4]，此外还有学者证实了CRP通过抑制NO的产生从而在体外抑制血管生成[16]。

通常认为微创的手术方式对患者创伤应激更小，也更加符合加速康复外科的理念[17]。然而在本研究中，相比较于开放的手术方式，胸腔镜和达芬奇机器人的手术方式的术后早期吻合口瘘的发生风险更高。一个可能的原因是选择微创方式的外科医师对微创技术的掌握水平参差不齐。而肿瘤尺寸越大，对于食管床的创伤破坏也就越大，且相应的手术时间也会增加，这无疑会加大患者缺血缺氧的风险。

本研究也存在如下缺陷：单中心回顾性研究难免会存在数据的缺失；研究样本量需进一步提升以获得更为可靠的临床证据。

综上所述，对于符合年龄≥55岁和CAR<7.4的人群，CAR POD3可以辅助识别食管癌术后的早期吻合口瘘。然而对于年龄<55岁或者CAR≥7.4的患者，CAR POD3的升高可能提示着其他的感染或者应激。