SGLT2抑制剂联合胰岛素强化治疗2型糖尿病的疗效观察

祝婷婷，张腊梅，王爱萍

糖尿病(diabetes mellitus，DM)作为心血管内科常见的一种内分泌疾病，90%的糖尿病患者属于2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM),即由胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)和分泌不足而引起的，随病情进展可对患者多器官系统造成急慢性损伤，其并发症常常影响生命质量甚至威胁生命健康[1-2]。应用胰岛素治疗2型糖尿病的仍是现今常规治疗方案，但对于部分难控制型肥胖糖尿病患者使用大剂量的胰岛素剂进行治疗效果不佳，甚至加重肥胖，同时也使低血糖风险增加[3]。相关报道显示[4]，新型降糖药物钠-葡萄糖协同转运蛋白 2 抑制剂(sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors，SGLT2抑制剂)能为2型糖尿病患者带来心血管获益,其作用机制主要表现在阻断近曲小管对尿葡萄糖的重吸收而使其排出，从而达到降低血糖的目的[5],本研究采用SGLT2抑制剂联合胰岛素强化治疗该类患者，探讨联合用药的临床效果，进而为治疗开辟新的途径。报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

将2018年7月至2020年3月在无锡明慈心血管病医院住院诊断为2型糖尿病108例患者作为研究对象，应用随机数字表法将患者随机分为观察组和对照组，每组各54人，入选标准：(1)所有患者均符合中国2型糖尿病防治指南(2017年版)诊断标准[6]，空腹血糖(FPG)≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖(2hPG)≥11.0 mmol/L且糖化血红蛋白A1c( glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)<9.0%；(2)入组前均未接受任何治疗措施者。排除标准：(1)伴有糖尿病急性并发症者；(2)患有感染性疾病及应激状态者；(3)伴有严重心肺、肝肾功能不全者；(4)对本研究药物过敏者；(5)入组前伴有酮症酸中毒、泌尿系统感染及其他影响糖代谢的疾病者。观察组：男性26人，女性28人，年龄(41.32±5.21)岁，范围30～62岁；体质量指数(BMI)20.34～27.52，平均25.09±3.33；对照组：男性27人，女性27人，年龄(42.45±6.08)岁，范围32～63岁，BMI 24.15～26.58，平均25.79±2.43，2组患者一般资料比较差异无统计学意义(均P>0.05)。纳入研究对象均签署知情同意书。

1.2 方法

1.2.1 治疗方法 2组患者均采用运动结合饮食健康指导，对照组给予胰岛素强化治疗，三餐前皮下注射短效胰岛素类似物门冬胰岛素注射液(丹麦诺华诺德公司，国药准字J20100123) ，睡前皮下注射长效胰岛素类似物甘精胰岛素(sanofi-aventis deutschland gmb H，国药准字J20120031)，初始剂量为0.4～0.6 U·kg-1，根据血糖监测结果调节用量并记录。观察组给予SGLT2抑制剂联合胰岛素强化治疗，在对照组的基础上加服恩格列净片(上海勃林格殷格翰药业限公司，国药准字：J20171073，规格：10 mg×10 s)，每日早上口服10 mg，2组患者均治疗3个月后观察疗效。

1.2.2 检测方法 治疗前后分别采集空腹静脉血3～5 ml，由美国贝克曼库尔特公司生产的AU-5800全自动生化分析仪测定患者空腹血糖及餐后2 h血糖水平。运用高效液相色谱分析法测定患者糖化血红蛋白含量，采用Elecsys 2010电化学发光全自动免疫分析仪检测胰岛素释放试验空腹血清胰岛素水平(fasting serum lisulin,Fins)，测量并记录患者身高及治疗前后体质量，计算患者治疗前后BMI。

1.3 观察指标

(1)血糖指标：空腹血糖(fasting plasma glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h plasma glucose，2hPG)、糖化血红蛋白A1c(glycosylated hemoglobin A1c，HbA1c)、血糖达标率(HbA1c<7%为血糖达标标准)；(2)治疗前后胰岛功能：胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=FPG×Fins/22.5；胰岛β细胞功能指数(HOMA-β)=20×Fins/(FPG-3.5)；(3)BMI，体质量下降量；对患者治疗前后体质量进行测量并计算治疗前后的体质量下降量和BMI值；(4)胰岛素用量：治疗3个月后平均胰岛素用量；(5)不良反应发生情况：泌尿生殖系统感染发生率、低血糖发生率(血糖≤3.9 mmol/L为低血糖症状)、酮症酸中毒发生率(血酮体>3 mmol/L)；

1.4 统计学处理

所有数据，采用SPSS 21.0软件进行计算，计量资料采用t检验，用均数±标准差(x±s)表示；计数资料用χ2检验或Fisher精确检验，检验水准为α=0.05，P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗前后血糖指标、胰岛功能及患者体质量量比较

治疗后血糖指标、BMI均有所下降，观察组患者FPG、2hPG、HbA1c和BMI均明显低于对照组(P<0.05)。治疗后2组患者胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能均有不同程度的改善，观察组HOMA-IR(2.12±0.81)明显低于对照组，HOMA-β(58.12±15.22)显著高于对照组(P<0.05)；治疗后观察组体质量下降量高于对照组(P<0.05)；治疗后观察组HbA1c达标率明显高于对照组(P<0.05)。见表1。

表1 观察组与对照组治疗前后血糖指标、胰岛功能以及BMI比较(x±s)

2.2 胰岛素用量情况比较

治疗3个月后观察组平均胰岛素用量(35.38±3.87)IU/d明显低于对照组(43.56±4.18)IU/d，差异有统计学意义(P<0.05)。

2.3 不良反应发生情况比较

治疗后2组泌尿生殖系统感染发生率无差异(P>0.05)；治疗期间低血糖发生率差异有统计学意义(P<0.05)；2组患者均未出现酮症酸中毒病例。见表2。

表2 观察组与对照组不良反应发生情况比较[例(%)]

3 讨论

2017年全球成人2型糖尿病患者约有4.51亿，预估到2045年将达到6.93亿，而我国成年糖尿病病人约1.14亿人，居全球首位[7-8]。在我国随着居民生活水平的提高和生活方式的改变，肥胖和超重人群也在不断增多，加之人口老龄化和城市化速度的加快等社会因素，导致我国2型糖尿病患病率逐年上升[9]。糖尿病作为一种进展性的慢性疾病，在疾病早期常可以通过饮食控制和运动来控制机体血糖水平，但随着疾病的发展患者通常需要进行药物维持治疗，而单纯的胰岛素治疗往往血糖控制效果不理想，同时长期的胰岛素治疗会使患者机体产生异常改变如体质量增加[10]，降低患者治疗的信心，增加患者的心理负担。

肾脏中的肾小球通过钠-葡萄糖协同转运蛋白(SGLTs)和葡萄糖转运体(GLUTs)机制可将99%以上的葡萄糖进行重吸收，是血糖调节中重要的降糖系统之一[11-12]，SGLT2抑制剂作用于SGLTs，减少肾脏对葡萄糖的重吸收，从而达到降糖的目的。本研究结果显示SGLT2抑制剂联合胰岛素强化能够有效的控制患者血糖，治疗后患者FPG、2hPG、HbA1c值均明显降低，且低于单纯胰岛素强化组，糖化Hb达标率为64.81%明显高于单纯胰岛素强化组，通过记录对比发现治疗3个月后平均用量均明显低于对照组，这与纪立农等[13]研究结果一致，即SGLT2抑制剂联合胰岛素强化能够有效的减少患者胰岛素用量。本研究观察组患者仅有1人出现低血糖症状，明显低于单纯胰岛素强化组,这可能是对照组大剂量的胰岛素治疗使降糖速率加快所致，这一结果与国外相关研究一致[14]。

由于SGLT-2抑制剂是一种不依赖于胰岛素的独特的降糖机制，进而减轻了胰岛B细胞的功能负荷，使其正常的分泌胰岛素。本研究显示治疗后联合组HOMA-IR(2.12±0.81)明显低于对照组，HOMA-β(58.12±15.22)显著高于对照组，胰岛素抵抗及胰岛B细胞功能得到了明显改善，这进一步证实了联合组能够有效地改善胰岛B细胞的功能。同时联合组能够有效地降低机体血糖水平，在一定程度上缓解了胰岛B细胞的糖毒性，使B细胞功能得到保护，从而使机体组织、器官等对胰岛素的反应能力得到恢复，最终延缓了T2DM 的病程发展。

在SGLT-2抑制剂与体质量相关研究中，Heerspink HJL[15]认为，SGLT-2抑制剂在促进葡萄糖排泄的过程中，也加速了促进血液中钠排出，通过这种渗透性利尿的过程降低了患者血浆容量，加之多余的糖分被排出和脂肪氧化等导致患者体质量下降，其研究结果表明经过3～6 个月连续使用SGLT-2 抑制剂可使患者体质量平均下降约2 kg。本研究中治疗后观察组体质量下降量高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)，联合组患者治疗后体质量指数BMI较治疗前明显减轻，治疗后BMI明显低于对照组(P<0.05)，差异有统计学意义。提示SGLT-2抑制剂降低患者体质量，其机制是通过增加葡萄糖的肾脏排泄促进了体内糖原的分解，使机体能量负平衡得以维持[16]。

SGLT2抑制剂治疗过程中对酮症酸的发生及泌尿生殖系统有着重要的影响。有文献表明[17-19]单纯的使用SGLT2抑制剂虽然能达到良好的降糖目的但在发挥降糖作用的同时，也可增加糖尿病患者酮症酸中毒的风险。本研究显示观察组中无患酮症酸中毒病例发生，可能是SGLT2抑制剂联合胰岛素治疗过程中，胰岛素降低机体血酮的含量有关[20]。相关研究显示[21]，SGLT2抑制剂可增加泌尿生殖系统感染的风险。本研究中对照组1例泌尿生殖系统感染，观察组有2例发生泌尿生殖系统感染，2组泌尿生殖系统感染发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)；观察组引起泌尿生殖系统感染可能与SGLT2抑制剂在促进大量葡萄糖经尿液排出的同时，也给细菌真菌等微生物的生存提供了良好的环境有关。

综上所述，SGLT2抑制剂联合胰岛素强化治疗能够有效控制T2DM患者血糖水平，改善胰岛B细胞功能，降低患者对胰岛素的依赖性，值得临床推广应用。