DDR1在消化系统肿瘤中的研究进展

魏丽娜 程龙 张德奎

通信作者简介：张德奎，兰州大学第二医院消化内科主任医师、博士研究生导师，美国加州大学洛杉矶分校访问学者，甘肃省卫生厅领军人才，甘肃省消化委员会副主任委员，甘肃省细胞生物学会副主任委员，甘肃省消化医师协会副会长，甘肃省医学会幽门螺杆菌学组组长，中华医学会吴阶平基金会炎症性肠病联盟常委，Plos One、WJG、《中华临床医师杂志》《中国全科医学杂志》《中国现代医学杂志》及《兰州大学学报（医学版）》等杂志编委或审稿专家。2011年恩德斯消化内镜杰出青年奖获得者。主要研究方向为炎症性肠病与消化道肿瘤。从事消化内科临床工作近20年。现主持国家自然科学基金项目2项，省卫生厅行业计划项目1项，省自然科学基金2项，其他科研项目5项，在国内外杂志发表文章50余篇，其中SCI文章10篇。获得省级科技进步二等奖1项，厅级医学科技奖2项。

【摘要】随着生活方式、饮食习惯的改变，消化系统肿瘤已经成为造成癌症相关死亡的重要原因，由于临床症状的非特异性，多数患者在发现病灶时已伴有远处转移，亟待寻找肿瘤早期转移的机制。盘状结构域受体1（DDR1）是一种新型受体酪氨酸激酶，在许多肿瘤中表达异常，并且通过细胞增殖、上皮间质转化、迁移和侵袭等多种机制参与到肿瘤的进展过程。该文就DDR1在消化系统肿瘤中的作用和机制作一综述，以期为其诊治研究提供新的思路。

【关键词】盘状结构域受体1;受体酪氨酸激酶;消化系统肿瘤

Research progress on DDR1 in digestive system tumors Wei Lina， Cheng Long， Zhang Dekui. Department of Gastroenterology， Lanzhou University Second Hospital， Lanzhou 730030， China

Corresponding author， Zhang Dekui， E-mail： sczdk1972@163.com

【Abstract】Along with the changes in lifestyle and eating habits， digestive system tumors have become a major cause of cancer-related deaths. Due to the non-specific clinical symptoms， most patients have been complicated with distant metastases when the lesions are detected. It is urgent to unravel the mechanism underlying early tumor metastasis. Discoidin domain receptor 1 （DDR1） is a novel type of receptor tyrosine kinase， which is abnormally expressed in multiple types of tumors. It is involved in tumor progression through multiple mechanisms， such as cell proliferation， epithelial mesenchymal transformation， migration and invasion， etc. This article reviewed the role and mechanism of DDR1 in digestive system tumors， aiming to provide novel ideas for the diagnosis and treatment of this disease.

【Key words】Discoidin domain receptor 1; Receptor tyrosine kinase; Digestive system neoplasm

常見的消化系统肿瘤有胃癌、结直肠癌、肝癌及胰腺癌等，其病死率在各个国家和地区之间存在差异，但随着我国人口老龄化，其病死率也将逐渐上升[1-4]。其中，肝癌是继肺癌之后，在2005 ～ 2015年全球范围内癌症致死的第二大原因[2]。而胰腺癌则是发达国家癌症死亡的主要原因，也是全世界最致命的恶性肿瘤之一，其5年生存率不足5%，由于其发现时往往已经伴随远处转移，所以早期诊断至关重要[5]。有研究者关注到DNA的甲基化可以出现在胰腺癌的癌前病变期，并且可能成为胰腺癌诊断的早期标志物[6]。除了早期诊断外，肿瘤早期转移的机制也亟待研究，盘状结构域受体1（DDR1）是一种新型受体酪氨酸激酶（RTK），其激活后可以调节基质金属蛋白酶（MMP）、上皮间质转化（EMT），在肿瘤细胞的迁移中起到重要作用[7]。因此，了解DDR1在消化系统肿瘤中的作用机制，对于其转移机制及治疗具有重要意义。

一、DDR1简介

盘状结构域受体（DDR）是20世纪90年代早期发现的跨膜RTK超家族的成员。它们在结构上与其他RTK的区别在于胞外结构域中存在盘状结构。已经鉴定出了2种类型的DDR，即DDR1和DDR2，它们具有不同的表达谱和配体特异性。DDR1有5个剪接变异体，DDR1a、DDR1b、DDR1c、DDR1d和DDR1e，由外显子的选择性剪接或缺失产生，而DDR2只有一个同工型。DDR1a、DDR1b和DDR1c编码全长的酶活性受体，但DDR1d和DDR1e是激酶缺陷型受体，因为它们的胞质片段被截短或存在激酶缺陷。DDR1和DDR2的胞外盘状结构域包括一个胶原结合位点、一个有助于胶原诱导受体活化的盘状结构域以及一个包含N-和O-糖基化位点及 MMP切割位点的胞外近膜区。此外，DDR还有一个单一的跨膜螺旋和一个胞内近膜调节区域，即胞质酪氨酸激酶结构域的上游。典型的RTK的配体是肽样生长因子，但DDR是被各种类型的三重螺旋胶原激活的，这些胶原是细胞外基质中最丰富的成分。具体来说，DDR1可以与迄今为止鉴定的几乎所有类型的胶原结合，而DDR2则只能与Ⅰ型、Ⅱ型、Ⅲ型纤维胶原以及非纤维型的X型胶原结合，并且只有当胶原蛋白处于天然的三重螺旋形式时，DDR才会被激活，因为缺乏三重螺旋结构的热变性胶原蛋白，如明胶，是无法诱导出激酶活性的。DDR1和DDR2除了与它们结合的配体不同之外，还表现出不同的表达谱。DDR1在肺、肾、结肠和脑的上皮细胞中广泛表达，而DDR2主要在肾、皮肤、肺、心脏和结缔组织中的间充质细胞（包括成纤维细胞、肌成纤维细胞、平滑肌细胞和软骨细胞）上表达。

二、DDR1在肿瘤中的作用机制

DDR1已经被证实与肺癌、乳腺癌及结直肠癌等多种恶性肿瘤有密切关系。DDR1主要通过影响癌细胞的增殖、迁移、侵袭、分化和EMT等多种方式对癌症起到促进作用。Zhong等[8]发现DDR1在乳腺癌组织中的表达水平较邻近正常组织高，当敲除DDR1后肿瘤组织生长受到抑制，并且肿瘤组织中早期出现活化和增殖的CD8+T淋巴细胞，提示DDR1可以通过调节肿瘤浸润性T淋巴细胞调节肿瘤生长。Azizi等[9]在另一项研究中抑制DDR1表达后，前列腺癌细胞上N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达降低，而E-钙黏蛋白的表达增加，并且DDR1被抑制后可以通过抑制Pyk2和MKK7信号通路阻止EMT，并诱导前列腺癌细胞的细胞周期停滞和细胞凋亡。而在甲状腺癌中，DDR1沉默或下调后可以通过阻断IGF-2/IR-A自分泌环路，诱导低分化甲状腺癌细胞的分化[10]。甚至抑制DDR1的表达可以诱导自噬，改善胶质母细胞瘤对放射治疗和化学治疗的敏感性[11]。此外，DDR1还可以调节由基质受体（整合素）、细胞因子（转化生长因子-β）和跨膜受体（Notch1）启动的信号通路[12]。DDR1与各种受体的相互作用对于调节生理和病理状况下细胞的存活、迁移和分化是重要的。

三、DDR1与消化系统肿瘤

1.DDR1与胃癌

对160例胃癌患者的病理标本分析显示，DDR1在胃癌组织中表达，并且在分化差、浸润深并伴有淋巴结和远处转移的TNM分期较高的胃癌标本中表达显著增高。而在对MKN45、SGC7901和BGC823（3种胃癌细胞系）和GES1（正常胃上皮细胞系）的实验中也证实，DDR1在胃癌细胞上表达，而在正常的胃上皮细胞则不表达，并且DDR1高表达的胃癌细胞具有更强的侵袭和迁移能力。成瘤实验也证实高表达DDR1促进了瘤体的生长[13]。在另一项研究中，Hur等（2017年）收集了202例胃癌患者标本，其中50.5%的标本表达DDR1，并且这些患者明显预后不良。细胞实验证实胶原刺激后引起DDR1高表达，并且可以促进其发生EMT，活化后的胃癌细胞增殖能力和迁移能力都得到增强。在随后的动物实验中，当给予DDR1抑制剂苯甲酰胺7RH后，可以观察到接种胃癌细胞MKN28的小鼠体内肿瘤生长减缓，同时磷酸化的DDR1表达也是降低的[14]。在研究DDR1与胃癌转移的关系时发现，DDR1的表达与肿瘤的转移甚至早期复发相关，表达DDR1的胃癌患者比DDR1阴性的患者无复发存活时间缩短了6倍，并常伴有腹膜转移。其中，在肿瘤相关成纤维细胞（CAF）的作用下引起DDR1的表达上调是诱导肿瘤发生的关键因素，其可能是因为CAF诱导的细胞因子如IL-6激活了胃癌细胞中的JAK/STAT3通路，引起DDR1的上调[15]。

2.DDR1与结直肠癌

Hu等[16]通过分析临床样本和结肠肿瘤细胞系（LOVE1、LOVO），发现DDR1在mRNA水平和蛋白水平都明显增高，并且高于癌旁组织和正常人结肠上皮细胞系。随后的实验证明DDR1表达增强可以促进N-钙黏蛋白和波形蛋白表达，并降低E-钙黏蛋白表达，从而有利于癌细胞的侵袭和迁移，而通过敲除2种细胞系中的DDR1基因，细胞的侵袭性和迁移性明显降低，结果表明DDR1的上调有助于结直肠癌的转移和进展，并且是通过增加肿瘤细胞的侵袭性和促进EMT来实现的。Jeitany等[17]也通过细胞和动物实验证实，DDR1高表达促进了结肠癌的侵袭和转移，DDR1被证实在多种结直肠肿瘤细胞系中均有较高的表达活性，并且沉默DDR1后，在裸鼠脾内接种了HCT116（人结肠癌细胞系）细胞，可以观察到癌细胞在体内的转移能力显著下降。其中的机制可能是抑制DDR1后，降低了结直肠癌细胞中核连环蛋白和β-连环蛋白的水平，同时，对143例Ⅳ期结直肠癌患者的标本分析得到，高表达水平的DDR1是预后不良的独立危险因素[18]。

3.DDR1与肝癌

DDR1在肝癌细胞系和肝细胞癌患者中都是过表达的，并且其过表达与晚期肿瘤的分期相关。目前已知持续的DDR1激活可以调节MMP，而由于其降解细胞外基质成分的能力，所以MMP对癌细胞的侵袭和迁移起到重要作用。Lee等[19]的研究证实DDR1和MMP2、MMP9的上调是肝癌细胞转移和侵袭的必要条件，这可能是由于DDR1显著降低了E-钙黏蛋白的表达，并增加了N-钙黏蛋白和波形蛋白的表达（E-钙黏蛋白、N-钙黏蛋白和波形蛋白是EMT的标志），从而促进了EMT。Park等（2007年）的实验再次佐证了上述结论，通过转染HLE和Huh-7肝癌细胞系，使其高表达DDR1，最后发现DDR1a和DDR1b的过度表达导致MMP2和MMP9的表达增加，并且其侵袭性和迁移性也明显增强。

4.DDR1与胰腺癌

Huo等（2015年）对205例胰腺癌患者做回顾性研究分析显示，高表达DDR1与年龄、淋巴结转移和远处转移一样，都可以作为胰腺癌的独立预后因素，生存分析也显示高表达DDR1的患者其生存期更短。在对胰腺癌的临床样本分析时，发现DDR1的转录和翻译水平均明显升高。对胰腺癌细胞系PANC-1和AsPC-1的分析显示，DDR1高表达显著增加了胰腺癌细胞形成侵入性偽足（Invadsome）和降解基质的能力[20]。Zhu等（2019年）在一项动物实验中，通过向C57BL/6小鼠原位植入BMF-A3和Pan02细胞来建立胰腺癌模型，并评估DDR1抑制剂

7 rh对胰腺癌的疗效，实验结果表明，动物口服7 rh[25或者50 mg/（kg·d），持续3周]后胰腺癌的进展显著被抑制。同样地，Aguilera等（2017年）用DDR1抑制剂7 rh联合吉西他滨、紫杉醇治疗胰腺癌小鼠时，其生存中位期延长，并且显著降低了DDR1活化和下游信号传导，也降低了原发性肿瘤负荷。病理学分析显示治疗后小鼠肿瘤组织中波形蛋白和细胞增殖减少，并且增加了癌细胞的凋亡，其具体机制可能是：胶原诱导DDR1的激活，并通过胰腺癌细胞中蛋白酪氨酸激酶2和富集于伪足的非典型激酶1刺激促肿瘤信号的传导。为了解DDR1在胰腺导管腺癌（PDA）进展中的作用，Ruggeri等[21]首次在KPC小鼠中敲除了DDR1基因（KrasG12D/+;Trp53R172H/+;PtflaCre/+），这是一种广泛用于PDA进展的研究基因工程小鼠模型，他们发现DDR1在PDA高度表达，并且与对照野生型KPC小鼠相比，DDR1缺失的KPC小鼠出现了分化良好、增殖较少和转移性差的肿瘤。尽管DDR1促进胰腺癌的进展可能是通过抑制肿瘤组织纤维化引起的，但是来自自发性肿瘤模型和胰腺炎相关肿瘤模型的数据表明，DDR1对胰腺腺泡细胞的稳态、再生以及对胶原的沉积、聚合的调节是必需的，而长期使用DDR1抑制剂可能造成胰腺萎缩。

四、展 望

DDR1作为RTK家族的一员，在诸多消化系统肿瘤中都存在异常的表达，其被胶原蛋白激活后，通过多种下游信号途径参与到肿瘤的浸润、转移和生长等过程中。目前应用的针对DDR1的抑制剂已经在肿瘤治疗中表现出初步的疗效，但同时考虑到DDR1在正常生理过程中的作用，沉默DDR1或者长期使用DDR1抑制剂可能存在一些严重的不良反应，尚待进一步观察和研究。总之，DDR1对于理解肿瘤的转移和侵袭提供了一个新的思路及方向，未来对DDR1及其抑制剂的研究可能有助于在传统化学治疗药物的基础上提供新的辅助疗法。

参 考 文 献

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（收稿日期：2021-04-05）

（本文編辑：杨江瑜）