玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏治疗干眼症疗效及安全性Meta分析
2021-10-20葛莉莉
葛莉莉
(空军军医大学西京医院眼科，陕西 西安 710032)
国际泪膜和眼表协会(TFOS DEWS Ⅱ)[1]定义干眼症(Dry eye disease，DED)是一种慢性眼表功能障碍性疾病，其中泪膜的不稳定性、高渗性、眼表炎症的损伤以及神经感觉异常在病因中起着重要作用。目前DED的患病率在全球范围内处于上升趋势，介于5%～50%之间，尤其以亚洲国家最高[2]。一项针对中国人群的荟萃分析显示，DED人群的患病率已达到21%～30%，且随着社会环境和生活环境的变化，预期其发病率会越来越高[3]。 DED的临床症状包括眼睛干涩、瘙痒、畏光、异物感、灼热感、过度流泪和视力模糊等，长期干眼症会导致水膜层缺乏足够的润滑从而导致眼表破裂，若治疗不当可进展为眼表炎症，角膜新生血管形成，严重时会导致角膜溃疡、视力丧失等[4]，同时，长期的眼部不适也可能会导致患者出现焦虑、抑郁、睡眠障碍等，并且对个体产生巨大的经济、社会和心理影响[5]。目前，干眼症的治疗尚无特效药物，人工泪液类替代疗法作为基础治疗方法，作用于眼表组织时可以达到润滑的作用，增加眼表湿润度，同时还可降低可溶性炎症介质的浓度、泪液渗透压，从而达到缓解眼疲劳的作用。随着医学技术的发展，应用于临床的人工泪液类型越来越多，而玻璃酸钠类是其中使用频率较高的一线药物。玻璃酸钠滴眼液作为一种高分子化合物，主要成分为玻璃酸钠，具有良好的生物相容性，可以修复角膜上皮细胞，改善眼部湿润度,但只能暂时性的缓解症状，不能从根本上消除病因，一旦停药，症状反复[6]。中药熏蒸具有热疗、药疗、汽化等多种功能，可局部作用于眼睛，有效疏松腠理，改善循环,发挥整体辨证论治优势，促进疾病的恢复[7]。越来越多的研究表明玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏可明显改善DED临床症状，但受样本量小、研究设计缺陷等因素的影响，仍缺乏系统论证。因此，本研究采用Meta分析的方法，系统评价玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏对DED患者临床疗效的影响。
1 资料与方法
1.1 文献检索方式 计算机检索英文数据库(4个)：PubMed、Embase、Cochrane Library、Web of Science；中文数据库(4个)：CNKI、VIP、CBM、Wanfang data期刊，检索时间从建库至 2021年2月18 日。检索方式以主题词和自由词相结合。中文检索词为：“干眼症” “干眼病” “干眼” “人工泪液” “中西医结合” “玻璃酸钠滴眼液” “中药外熏” “中药熏洗” “熏洗” “熏蒸” “外熏”；英文检索词为：“Dry eye ” “Dry eye disease” “Artificial tears” “Integrated Chinese and Western Medicine”“Sodium hyaluronate eye drops”“Herbal fumigation”“Chinese medicine fumigation”“Fumigation”“Meta-analysis”。文献的发表类型及语种不限。根据上述检索方法对各数据库进行主题、题目、摘要、全文等的综合检索，为避免错漏相关研究，对检索所得文献的引文实施进一步检索。
1.2 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究类型为RCT类型。②研究对象为明确诊断为干眼症，不限性别、年龄、种族、病程。③干预措施：试验组采用玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏；对照组采用玻璃酸钠滴眼液，药品的种类、名称不限。
排除标准：①综述、回顾性研究等非RCT研究；②研究类型为动物实验；③论文数据无法提取或重复发表；④研究设计不严谨，患者基线情况不一致；⑤干预措施不符合试验组为玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏，对照组为玻璃酸钠滴眼液单独治疗。
1.3 文献筛选 由2位研究者按照确定的纳排标准独立筛选文献，提取所需资料，之后交叉核对，如有异议，通过讨论或咨询第3者判定。过程如下：①将检索所得文献导入文献管理软件NoteExpress(V3.2.0.7395)进行查重，剔除重复文献；②根据文献标题和摘要初筛，后进一步阅读全文进行复筛，以确定是否纳入。建立Excel资料情况表，录入内容主要包括：纳入文献来源(第一作者姓名，文献发表年度)，样本量，人口学基线特征(性别、年龄)，干预措施，疗程，结局指标。
1.4 文献质量评价 根据Cochrane标准，独立评估纳入研究的方法学质量[8]。对于研究中不明确的信息，尽量询问原始作者获得。纳入研究文献质量评价内容：选择偏倚(随机序列生成、分配隐瞒)，实施偏倚(参与者和审查人员的双盲)、测量偏倚(结局评估的盲法)、失访偏倚(不完全结局数据报告)、发表偏倚(选择性报告)和其他偏倚。纳入研究按实施质量评价为偏倚低风险、高风险或不确定。
1.5 统计学方法 采用RevMan 5.4软件进行数据统计分析。计数资料以比值比(OR)表示效应统计量；计量资料，连续性变量采用均数差(MD)进行分析，二者均有 95%置信区间(CI)。统计学异质性则是I2值作为效应指标，根据Cochrane指南，当I2≤50%采用固定效应模型；当 50%
2 结 果
2.1 文献筛选流程 根据检索策略最初确定了748项研究，排除564篇重复文献，通过阅读题目和摘要，排除综述(n=85)、动物实验(n=16)、非随机对照(n=22)，通过全文阅读，排除试验组对照组干预措施不符合纳入标准(n=41)。最终20项 RCT，2018例患者达到了所有纳入标准[9-28]。
2.2 文献质量评价 1项研究报道其按照就诊顺序生成随机序列[27]， 1项研究[16]报道其按照抽签法生成随机序列，均评为“高风险”，8项研究采用随机数字表法[9-11,13,15,17,19,23 ]，评为“低风险”，其他研究未明确随机方法，只提到“随机”二字，故评为“不清楚”[12,14,18,20-22,24-26,28]。在所有的研究中，如何分配隐藏的细节不清楚，均未提及盲法，评为“不清楚”。纳入20项研究未发现存在选择性报告评为“低风险”，均无退出及失访情况，评为“低风险”；20项研究是否存在其他偏倚尚不清楚(图1)。
2.3 Meta分析结果
2.3.1 临床总有效率：共纳入15项研究[10,12-16,18,20-25,27-28]，报告了试验组与对照组临床总有效率结局指标。异质性结果显示(I2=0%，P=0.89)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，试验组治疗干眼症临床总有效率优于对照组，差异具有统计学意义[OR=3.45，95%CI(2.63,4.54)，P<0.00001](图2)。
图2 试验组与对照组相比临床总有效率森林图
2.3.2 泪膜破裂时间(BUT)：共15项研究[9-19,22-23,25-26]报告了试验组与对照组相比BUT改善情况。异质性结果显示(I2=76%，P<0.00001)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对干眼症BUT改善效果优于对照组，差异具有统计学意义[MD=1.72，95%CI(1.45,1.99)，P<0.00001](图3)。
图3 试验组与对照组相比BUT改善森林图
2.3.3 泪液分泌量(SIT)：共15项研究[11-15,17-19,21-23,25-27]报告了试验组与对照组相比SIT改善情况。异质性结果显示(I2=97%，P<0.00001)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对干眼症SIT改善效果优于对照组，差异具有统计学意义[MD=3.37，95%CI(2.67,4.07)，P<0.00001](图4)。
图4 试验组与对照组相比SIT改善森林图
2.3.4 干眼症状评分：共4项研究[9,14,17,19]报告了试验组与对照组相比干眼症状评分。异质性结果显示(P<0.00001，I2=98%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组干眼症状评分结局指标优于对照组，差异具有统计学意义[MD=-2.30，95%CI(-3.24,-1.37)，P<0.00001](图5)。
图5 试验组与对照组相比干眼症状评分森林图
2.3.5 角膜荧光素钠染色评分(CFS)：共5项研究[11,14,16,18-19]报告了试验组与对照组相比CFS评分。异质性结果显示(I2=94%，P<0.00001)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，试验组对CFS评分改善优于对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.71，95%CI(-0.98,-0.44)，P<0.00001](图6)。
图6 试验组与对照组相比CFS评分森林图
2.3.6 安全性分析：纳入的20项研究中，2 项[9,27]报道治疗期间试验组与对照组均未见明显不良反应。2项提及不良反应的研究中[15,22]，共涉及病例数试验组138例，对照组128例，试验组出现视网膜模糊3例，眼痒5例，结膜充血2例；对照组出现视网膜模糊4例，眼痒1例，结膜充血2例，无研究报道有严重不良反应。
2.4 敏感性分析及发表偏倚
2.4.1 敏感性分析：Meta分析结果显示BUT结局指标异质性较高(I2=76%，P<0.00001)，使用逐个剔除研究方法，结果显示剔除周渊[26]研究后,异质性下降(I2=55%，P=0.007)，分析结果显示：[MD=1.8，95%CI(1.50,2.11)，P<0.00001]，结论与原结论一致(图7)；SIT(P<0.00001，I2=97%)、干眼症状评分(P<0.00001，I2=98%)、CFS评分(P<0.00001，I2=94%)结局指标异质性高，剔除任何一项研究，结果显示并未发生明显变化，尚未能明确异质性来源，但提示Meta分析研究结果稳定。结合纳入研究资料、试验设计的判断，认为各项研究干眼症患者病程不同、干预疗程不一、试验组所涉及的中药外熏药物不同及患者对药物的耐受程度之间的差异均可能是造成异质性存在的原因。在上述指标的效应合并中，采用随机效应模型，对所得结果伤趋向于参考，仍需更多高质量的临床研究进一步证实。
图7 试验组与对照组相比BUT森林图
2.4.2 发表偏倚：以试验组与对照组比较的临床总有效率Meta 分析结果标准误(SE)为 Y 轴，以效应量OR为X轴,绘出的漏斗图上疏下密，左疏右密，对称性欠佳，提示纳入文献存在潜在性发表偏倚(图8)。
图8 试验组与对照组相比临床总有效率漏斗图
3 讨 论
DED是一种临床常见的眼科疾病，相关流行病学调查显示该病的发病率呈逐年上升并低龄化趋势，数字化、城市化的发展，职业、生活环境的改变等都是导致DED发病率增高的危险因素[29]。引起DED的原因很多，如全身免疫性疾病、睑板腺功能障碍、性激素水平失调、神经调节异常、眼部的手术、视频终端的过度使用等。发病机制目前尚未完全明确，大致包括泪膜的不稳定性、泪液的高渗环境、性激素水平的异常等，近几年眼表的炎症反应及眼表细胞的凋亡逐渐称为研究热点[30]。现阶段干眼症临床治疗多用人工泪液替代疗法，其中较为常用的玻璃酸钠滴眼液具有一定的保水性，增强患者眼角膜的保湿能力，改善眼部刺激症状，同时与机体内的纤维蛋白相结合，加速上皮细胞的黏附和延伸，进一步促进损伤眼角膜的修复,有效缓解症状，但疗效不够持久，需要长期多次使用方可维持药效，而药物本身多含有防腐剂，一定程度上会损伤泪膜[31]。近几年，中医护理措施干预越来越受到临床的重视。中医将DED归属于“白涩症”“神水将枯”等范畴，指白睛不赤不肿，而自觉眼内干涩，甚至视物昏蒙为主要症状的眼病。实证多为风热之邪侵袭，郁而化火，久之灼伤津液，目失濡润而干；虚证多责以肝肾不足，阴血失养，目失濡养而发病，治疗多以清热、养阴、明目、散瘀为治疗原则。目前，随着中医护理技术的开展，越来越多的护理措施应用于临床中，如中药熏蒸、耳穴贴压、穴位按摩、灸法、中药离子导入及中药超声雾化等。 中医护理具有因时因地因人实施个性化辨证施护的特点，相关研究发现，中医技术结合规范用眼指导、健康宣教、心理疏导的综合护理模式有利改善DED患者的不适症状，改善患者的症状评分。中药熏蒸作为一种常用的中医护理技术，可以通过蒸汽作用于眼部，将湿度、热度、药物的浓度融合在一起，从而达到药疗、热疗、离子渗透作用，充分补充眼表水分，促使泪液分泌,中药成分也可以改善局部血液循环、淋巴循环，促进新陈代谢及炎性递质的吸收，进一步改善眼部周围组织的营养状况。
本研究综合20个RCT(2018 名患者)的不同结果，对玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏治疗DED疗效及安全性进行了全面的 Meta 分析，结果表明玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏在改善DED患者临床总有效率、BUT、SIT、CFS评分、干眼症状评分等方面优于单用玻璃酸钠滴眼液治疗。在药物安全性方面，只有两项研究报告了相关内容，无法进行Meta分析，故进行描述性分析，结果显示试验组与对照组均未见明显不良反应。
本研究存在以下局限性：纳入研究大多未严格遵循随机对照试验原则执行临床试验研究，可能导致选择、实施和检测的偏差；纳入研究中缺乏大样本的RCT，可能会对检验效能产生影响；纳入研究间患者病程不一，对于玻璃酸钠滴眼液及中药外熏治疗的接受程度有差异，增加了研究的临床异质性；西医诊断标准稍有差异，多以《临床诊疗指南眼科学分册》为主，部分参考2013年版《干眼临床诊疗专家共识》或《干眼的诊断与治疗规范》；相关结局指标漏斗图显示本研究存在发表偏倚，可能与阳性结果或大效应量的结果易于发表有关；中医或西医治疗方案，参与各种研究并不完全一致，并且在剂量和疗程上也有差异，增加了统计难度。
综上所述，本研究的重点在于评估玻璃酸钠滴眼液联合中药外熏治疗干眼症的疗效及安全性，结果表明：与单用玻璃酸钠滴眼液相比，联合中药外熏可明显改善干眼症患者的临床总有效率、BUT、SIT、干眼症状评分、CFS评分。但由于本研究所纳入文献数量和质量有限，需要更多大样本、多中心、高质量的RCT研究进一步验证本研究结果，为中西医结合治疗提供质量更高的循证医学证据。
