黄连地黄汤辅助治疗肾阴虚损型糖尿病临床研究

黄培艳，罗 宁，王 媛

(1.南京医科大学附属脑科医院 南京市脑科医院，江苏 南京 210029；2.南京市浦口区中医院，江苏 南京 211800)

糖尿病患者血糖长期增高，能引起血脂代谢异常，从而引发一系列并发症[1]。研究指出，及时有效抑制血糖增高，维持血糖稳定，改善胰岛功能，是目前临床上治疗糖尿病患者重点及难点[2-4]。沙格列汀属二肽基肽酶-4(Dipeptidyl peptidase-4，DPP-4)拮抗剂之一，其常用于采用传统降糖药治疗效果欠佳患者。由于沙格列汀具有新作用靶点，因此降糖作用明显增强，且副反应较少，不会引起体重增加或低血糖，安全性较高[5-7]。黄连地黄汤具有活血化瘀、清热益气滋阴等功效，可切中肾阴虚损型糖尿病脏腑失调、作强失职、阳不能化、阴不能敛、藏泻失调之病机。游离脂肪酸(Free fatty acids，FFA)增高不仅为心血管病发生危险因素，且与胰岛素抵抗、慢性炎症、高血压病、动脉粥样硬化、代谢综合征关系密切。Nesfatin-1大量存在于外周组织及下丘脑中，其具有改善胰岛素敏感性等作用，且可阻止胃空腹或胃排空状态下迁移运动，其表达水平与血糖呈负相关关系。本研究选取肾阴虚损型糖尿病患者106例，旨在探讨沙格列汀联合黄连地黄汤对肾阴虚损型糖尿病患者生活质量及血清摄食抑制因子(Nesfatin-1)、FFA水平的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年1月至2019年1月我院肾阴虚损型糖尿病患者106例，随机数字表法分为研究组与对照组，各53例。研究组男30例，女23例，年龄42～83岁，平均(62.34±7.06)岁；病程1.3～9.7年，平均(5.08±1.13)年；合并症：高血压9例、高脂血症5例，冠心病7例；糖尿病家族史14例。对照组男28例，女25例，年龄43～84岁，平均(63.05±6.52)岁；病程1.4～9.8年，平均(4.85±1.24)年；糖尿病家族史16例。合并症：高血压7例、高脂血症6例，冠心病8例；两组年龄、性别、合并症、家族糖尿病史、病程等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，且本研究经医院伦理委员会审批通过。

病例纳入标准：①符合《内科学》[8]中糖尿病相关诊断标准；②参照《中西医结合糖尿病学》[9]中肾阴虚损型相关诊断标准：喜冷恶热，形体偏瘦，头晕耳鸣，尿黄赤，咽干，足心热，口渴喜饮，潮热盗汗，脉沉细数，舌质红、舌体瘦、少津、苔薄黄干或薄白干；③患者或家属知晓本研究且签订知情同意书。排除标准：①合并糖尿病酮症酸中毒患者；②合并肾、肺、心等重要脏器严重功能障碍患者；③痛风或有服用降尿酸药物史患者；④伴有严重并发症患者；⑤严重感染及外伤患者；⑥入组前2个月采用激素类药物治疗者；⑦临床资料不全、依从性低、无法判断疗效者。

1.2 治疗方法 两组均接受健康教育、运动指导、饮食调理等基础性干预。

1.2.1 对照组：予以沙格列汀(批准文号：J20110029)治疗：剂量为5 mg/次，口服，1次/d。

1.2.2 研究组：于对照组基础上予以黄连地黄汤治疗，组方为大枣3枚，葛根20 g，当归15 g，花粉、麦冬、生姜各12 g，人参5 g，茯苓、生地各9 g，竹叶、五味子、黄连各6 g，甘草3 g，以水煎服，分两次服用，200 ml/次，1剂/d。两组均连续治疗12周。

1.3 观察指标 采集患者2 ml静脉血，离心处理(3000 r/min，10 min)取血清，以放射免疫法检测血糖、糖化血红蛋白(Glycosylated hemoglobinglycosylated hemoglobin，HbA1c)、空腹血糖(Fasting blood glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2hPG)、血清Nesfatin-1、游离脂肪酸(FFA)含量、空腹胰岛素(Fasting insulin，FINS)水平，胰岛β细胞功能指数(pancreatic β cell function index，HOMA-β)=20×FINS/(FPG-3.5)，胰岛素抵抗指数(insulin resistance index，HOMA-IR)=(FPG×FINS)/22.5，试剂盒购于上海继锦化学科技有限公司。①两组治疗前、疗程结束后HbA1c、FPG、2hPG。②两组治疗前、疗程结束后血清Nesfatin-1、FFA水平。③两组治疗前、疗程结束后HOMA-β、FINS、HOMA-IR。④治疗前、疗程结束后以糖尿病生活质量量表(Diabetes quality of life scale，DQOL)评定两组生活质量，分值46～230分，评分越低质量越高。⑤两组不良反应(包括恶心、呕吐、皮肤瘙痒、腹胀、腹泻)发生率。

2 结 果

2.1 两组治疗前后血糖水平比较 见表1。两组治疗前HbA1c、FPG、2hPG比较无统计学差异(P>0.05)，疗程结束后两组HbA1c、FPG、2hPG较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。

表1 两组治疗前后血糖水平比较

2.2 两组治疗前后血清Nesfatin-1、FFA水平比较 见表2。治疗前两组血清Nesfatin-1、FFA水平比较无统计学差异(P>0.05)，疗程结束后研究组FFA水平低于对照组，Nesfatin-1水平高于对照组(P<0.05)。

2.3 两组治疗前后胰岛功能比较 见表3。治疗前两组HOMA-β、FINS、HOMA-IR比较无统计学差异(P>0.05)；疗程结束后研究组HOMA-IR低于对照组，FINS、HOMA-β高于对照组(P<0.05)。

表2 两组治疗前后血清Nesfatin-1、FFA水平比较

表3 两组治疗前后胰岛功能比较

2.4 两组治疗前后DQOL评分比较 治疗前，研究组DQOL分值为(160.69±28.02)分，对照组分为(161.19±26.55)分；疗程结束后，观察组DQOL分值为(77.28±8.71)分，对照组为(90.10±12.09)分，治疗前两组DQOL分值比较无统计学差异(P>0.05)，疗程结束后两组DQOL分值较治疗前降低，且研究组低于对照组(P<0.05)。

2.5 两组不良反应比较 见表4。研究组出现不良反应发生率(13.21%)与对照组(9.43%)比较无统计学差异(P>0.05)。

表4 两组不良反应比较[例(%)]

3 讨 论

糖尿病为临床多发慢性疾病，其发生、进展主要原因为胰岛β细胞功能衰退，同时胰高血糖素与胰岛素之间平衡被打破[10-11]。研究发现，糖尿病患者易出现脂质代谢异常，从而易引发心血管疾病、高脂血症等[12]。因此，及时纠正脂质代谢异常，降低血糖及改善胰岛β细胞功能，是治疗糖尿病患者的关键[13]。

临床常见口服降糖药包括胰岛素增敏剂、葡萄糖苷酶抑制剂、双胍类及磺脲类等。近年伴随新作用靶点被发现，许多新型药物不断被研制成功，如DPP-4抑制剂等[14]。 梅希等[15]研究报道，对二甲双胍继发失效的2型糖尿病患者予以沙格列汀治疗，可有效改善其血糖水平及体重，且低血糖发生率仅为1.85%。沙格列汀属DPP-4拮抗剂之一，其应用于糖尿病患者，可通过拮抗DPP-4分解肠促胰素作用，继而确保肠促胰素维持较高水平；还可通过拮抗DPP-4，增高机体胰高血糖素样肽-1水平，促进葡萄糖依赖性促胰岛素多肽分泌，继而有效改善脂质代谢及胰岛β细胞对葡萄糖敏感性，达到稳定血糖目的[16-17]。

糖尿病属中医上“消渴病”等范畴，肾阴虚损型属其一种常见证型，其主要病理机制为脏腑失调，作强失职，阳不能化，阴不能敛，藏泻失调，治疗时应以健脾祛湿、滋肾养肝、益气滋阴为主[18]。而常规西医未能结合疾病具体病因病机进行针对性治疗，故血糖整体控制效果存在一定提升空间。而黄连地黄汤主要成分包括竹叶、大枣、生姜、甘草等，其中人参、生地、黄连为君药，具有清热、益气、滋阴等功效；当归、五味子、茯苓、葛根、花粉、麦冬为臣药，具有增强君药益气、清热、滋阴等功效；甘草、大枣、生姜、竹叶为佐药，其中竹叶具有生津液、止烦渴、退虚热等功效；姜枣可生发脾胃升腾之气；甘草既可益气补中，又可调和诸药；生姜具有和胃、防寒等功效。因此，黄连地黄汤具有活血、化瘀、清热、益气、滋阴等功效，其应用于肾阴虚损型糖尿病患者，可通过诸药配合，标本兼顾，达到清热化疲治其标、滋阴益气固其本之目的[19]。现代研究证明，葛根、生姜具有抗凝作用；当归可预防血液之凝涩；葛根、五味子、麦冬、人参、生地、黄连均具有不同程度降糖作用；生姜、当归、人参、黄连还具有降血脂作用；生地、黄连具有降血压作用；生姜、葛根、当归、黄连具有促进纤溶、抑制血小板凝聚等作用；五味子、麦冬、人参联用具有降低血黏度、改善微循环、调节血压等作用[20]。本研究首次联合沙格列汀及黄连地黄汤治疗肾阴虚损型糖尿病患者，结果显示，研究组疗程结束后HbA1c、FPG、2hPG低于对照组，且疗程结束后研究组HOMA-IR低于对照组，FINS、HOMA-β高于对照组。可见肾阴虚损型糖尿病患者予以沙格列汀联合黄连地黄汤治疗，能有效改善血糖、胰岛β细胞功能。分析原因可能在于：沙格列汀能通过改善胰岛β细胞对葡萄糖敏感性，减轻机体胰岛素抵抗，降低胰岛β细胞损伤程度，同时可修复胰岛β细胞部分功能，从而有效提升胰岛β细胞分泌胰岛素能力，减少血糖波动。黄连地黄汤主要成分大多具有降糖作用，不仅能有效降低血糖，且可有效控制血糖波动。

此外，既往临床多通过血糖及胰岛素指标对糖尿病治疗效果进行评估，为进一步丰富疾病整体疗效评价内容，本研究于上述基础上对患者血清相关指标治疗前后变化情况进行探究分析。Nesfatin-1、FFA均在糖尿病患者胰岛素功能异常中发挥了重要作用，其中Nesfatin-1属核连蛋白前体物质，是由82个氨基酸所组成，最早发现于大鼠脑组织中。Nesfatin-1可改善胰岛素敏感性，且作为胃排空抑制因子，Nesfatin-1可抑制胃排空与胃空腹状态周期性迁移运动，其表达水平与血糖呈负相关关系。FFA可于脂类代谢异常后增高，其所致脂类毒性为糖尿病发生及进展的重要因素，可促使机体生成大量氧自由基，引发氧化应激反应，造成胰岛素抵抗，而加重糖尿病病情。本研究表明，后研究组FFA水平低于对照组，Nesfatin-1水平高于对照组，疗程结束后研究组DQOL分值低于对照组，且两组不良反应发生率均较低。可见肾阴虚损型糖尿病患者予以沙格列汀联合黄连地黄汤治疗，能有效改善血清Nesfatin-1、FFA水平，提升生活质量，且具有安全性。原因在于：沙格列汀联合黄连地黄汤应用，能通过增强胰岛细胞膜上受体敏感性，改善胰岛素外周抵抗，调节胰外效应，改善脂质代谢，从而有效改善血清Nesfatin-1、FFA水平，稳定血糖，亦有助于改善生活质量。