温阳活血方对卵巢癌患者免疫指标及炎性因子的影响

陈双凤，吉亚南

(内蒙古自治区人民医院,内蒙古 呼和浩特 010010)

卵巢癌是一种妇科恶性肿瘤，占全球范围内恶性肿瘤发病率的第二位，死亡率居于首位，以中年妇女最为常见[1]。该病具有发病隐匿，复发率高，预后不佳及高死亡率等特点，大部分患者就诊时已处于中晚期，对患者的身体健康及生命造成严重的威胁[2]。目前，临床常采用肿瘤细胞减灭术及术后化疗治疗卵巢癌，其中肿瘤细胞减灭术可尽可能去除癌变组织，但若患者出现转移、扩散等情况，对切除效果造成一定的影响。因此，需结合化疗治疗，以提高患者生存率。但化疗后其不良反应会影响到患者的免疫功能，不利于化疗顺利进行。另外，紫杉醇联合顺铂在杀伤肿瘤细胞的同时会损伤正常细胞组织，杀伤免疫细胞如白细胞及T细胞等，损伤免疫功能[3]。且以往的研究提示，卵巢癌患者机体内炎症因子呈高表达，且明显高于正常人[4]。因此，如何在采用紫杉醇联合顺铂治疗卵巢癌患者的同时，提高免疫功能，降低炎症因子水平，已成为临床需解决的重要问题。中医药在治疗癌症方面积累了丰富的经验，且可改善患者的临床症状，降低化疗方案治疗的不良反应，疗效明显。基于此，本研究将探讨温阳活血方对卵巢癌患者免疫指标及炎性因子的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 以自2020年1月至2021年4月于我院收治的108例卵巢癌患者为研究对象，按随机数字表法分为对照组和研究组各54例。研究组：年龄34～61岁，平均(49.92±10.21)岁；病程1～6年，平均(4.46±1.38)年；国际妇产科协会(Federation International of Gynecology and Obstetrics ,FIGO)分期:Ⅲ期34例、Ⅳ期20例；透明细胞癌1例、子宫内膜样癌5例、黏液性囊腺癌15例、浆液性囊腺癌33例；对照组：年龄为34～60岁，平均(49.89±10.21)岁；病程1～6年，平均(4.41±1.31)年；FIGO分期:Ⅲ期36例、Ⅳ期18例；透明细胞癌1例、子宫内膜样癌6例、黏液性囊腺癌16例、浆液性囊腺癌31例；两组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本研究方案符合《世界医学协会赫尔辛基宣言》的相关要求。

诊断标准:西医诊断标准根据《临床肿瘤内科手册》[5]中卵巢癌的诊断标准制定，符合Ⅲ-Ⅳ期诊断标准，且经病理活检确诊。中医诊断标准：根据《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]中阳虚血瘀证的诊断标准制定。主症：小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗；次症：纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦；舌脉：舌淡紫或暗紫伴瘀斑或瘀点，脉沉细。

病例纳入标准：符合上述中西医诊断标准者，且糖类抗原125(Carbohydrate antigen 125,CA125)>70 U/ml，卡氏功能状态(Karnofskyperformance status，Karnofsky)≥60分；能够正常沟通，且精神正常者；预计生存周期>6个月以上者；未合并其他肿瘤者；无明显化疗禁忌症者；患者及家属均知情同意并签订知情同意书。排除标准：严重感染者；对本研究药物过敏者；凝血功能障碍者；伴有严重心、肝、肾等脏器功能不全者；伴其他部位原发恶性肿瘤者；自身免疫疾病者。

1.2 治疗方法

1.2.1 对照组：给予紫杉醇联合顺铂治疗。化疗前1 d需给予20 mg地塞米松(国药准字H20033553)口服，为预防患者呕吐化疗前30 min给予静脉注射40 mg格拉司琼(国药准字H20050279)，化疗第1天，500 ml 0.9%氯化钠注射液内加入150 mg/m2紫杉醇(国药准字H10980068)，在滴注过程采用心电图监护，观察心率波动幅度是否较大；第2天在500 ml 0.9%氯化钠注射液中加入25 mg/m2顺铂注射液(批准文号：注册证号H20140372)，同上需给予心电图监护，静脉滴注3 d，21 d为1个化疗周期，治疗3个周期。

1.2.2 研究组：在对照组治疗的基础上给予温阳活血方治疗。组方：黄芪、生晒参、川芎各20 g，陈皮、茯苓、桂枝、枸杞子、当归、桃仁各15 g，附子、小茴香、丹皮、台乌各10 g，细辛3 g，炮姜、炙甘草各5 g。辨证加减：兼腹水、腹胀者加大腹皮、泽泻、猪苓；兼恶心、呕吐者加苏叶、生姜、黄连；兼胃脘胀闷、纳差者加焦三仙、枳壳、鸡内金。1剂/d，水煎服，早晚分服。连服3个月。

1.3 观察指标 ①观察治疗前后两组中医证候积分、血清肿瘤标记物、免疫功能及炎症因子水平，统计临床疗效。②中医证候积分：根据《恶性肿瘤中医诊疗指南》[6]制定。根据小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗的严重程度，分为无、轻度、中度、重度，评分为0～6分；根据纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦的严重程度，分为无、轻度、中度、重度，评分为0～3分，得分越高，表示临床症状越明显。③血清肿瘤标记物：治疗前后抽取患者静脉血8 ml，离心后分成3份保存于-30 ℃冰箱内备用，取1份血清对癌胚抗原(Carcinoembryonic antigen,CEA)、CA125、糖类抗原153(Carbohydrate antigen 153,CA153)采用化学发光法检测，试剂盒购自深圳市豪地华拓生物科技有限公司。④免疫功能：取1份血清检测免疫球蛋白A(Immunoglobulin A,IgA)、免疫球蛋白G(Immunoglobulin G,IgG)、免疫球蛋白M(Immunoglobulin M,IgM)，均采用免疫散射比浊法检测，购自湖南永和阳光生物科技股份有限公司生产的试剂盒。⑤炎症因子水平：取最后1份血清检测肿瘤坏死因子-α(Tumor necrosis factor-α，TNF-α)、C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)、白细胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)水平，采用酶联免疫吸附法测定，试剂盒购自上海纪宁实业有限公司。

1.4 疗效标准 临床疗效根据《临床肿瘤内科手册》[6]制定。完全缓解：治疗后，患者病灶完全消失，中医证候积分减少>95%以上；部分缓解：治疗后，病灶减少50%以上，中医证候积分减少70%～94%，且未出现新病灶；稳定：治疗后，病灶减少<50%，中医证候积分减少35%～69%，肿瘤增大25%以下；进展：肿瘤增大25%或出现新病灶。稳定率=稳定率+部分缓解率+完全缓解率。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。治疗后,与对照组相比,研究组临床疗效较高,差异具有统计学意义(P<0.05)。

表1 两组临床疗效比较 [例(%)]

2.2 两组治疗前后中医证候积分比较 见表2。治疗前，两组小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗、纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦积分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗、纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦积分均较治疗前降低，与对照组相比，研究组小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗、纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦积分较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表2 两组治疗前后中医证候积分比较(分)

2.3 两组治疗前后血清肿瘤标记物水平比较 见表3。治疗前，两组CEA、CA125、CA153水平比较无统计学差异(P>0.05)；治疗后，两组CEA、CA125、CA153水平均较治疗前降低，与对照组相比，研究组CEA、CA125、CA153水平较低，差异具有统计学意义(P<0.05)。

表3 两组治疗前后血清肿瘤标记物水平比较

2.4 两组治疗前后免疫功能比较 见表4。治疗前，两组IgA、IgG、IgM水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组IgA、IgG、IgM水平均较治疗前升高，与对照组相比，研究组IgA、IgG、IgM水平较高，差异均具有统计学意义(P<0.05)，

表4 两组治疗前后免疫功能比较

2.5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较 见表5。治疗前，两组TNF-α、CRP、IL-6水平比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，两组TNF-α、CRP、IL-6水平均较治疗前降低，与对照组相比，研究组TNF-α、CRP、IL-6水平较低，差异均具有统计学意义(P<0.05)。

表5 两组治疗前后血清炎症因子水平比较

3 讨 论

资料显示，卵巢癌的发病率为2.4%～5.6%，由于大部分卵巢癌患者早期缺乏典型症状，约76%的患者被发现时病变已累及一例或双侧卵巢，部分可转移至盆腹腔，晚期可转移至胸腔、肝实质等，具有较高的致死率[7]。紫杉醇和顺铂是癌症化疗的重要药物，其中紫杉醇是最有效的抗癌药物，其可诱导癌细胞凋亡，抑制人体内卵巢癌细胞的有丝分裂，且可随着人体正常的新陈代谢排出体外。但其耐药性会导致患者的敏感性降低，对临床疗效造成影响。顺铂具有不良反应，限制了其临床应用。

近年来随着临床治疗方式的改变，卵巢癌的治疗由常规手术治疗逐渐转变为综合治疗。随着中医药的不断进步，中医药在治疗癌症方面取得了理想的疗效[8]。在中医药中将卵巢癌归属于“积聚”“肠覃”“癥瘕”等范畴，《灵枢·百病始生》曰“温气不行，凝血蕴里而不散，……，而积皆成矣。”《医宗必读》曰：“积之成也，正气不足，而后邪气踞之。”“女子癥瘕，多因产后恶露未净，凝结于冲任之中，……，逐渐积而为癥瘕矣。”《备急千金方》曰“治妇人产后十二病，带下无子，皆是冷分寒气或产后未满百日，……，结入小腹，牢痛为积聚。”由此可得出，该病的病因病机可能是正气不足，暗耗肾精，病情日久，损伤肾阳，阳虚不温则不能气化，日久形成寒气，寒甚凝聚痰湿，阴结成积，发为该病。因此，该病的特点为阳虚阴结。治则为温阳利水、活血化瘀。温阳活血方是笔者根据多年临床经验，根据该病特点，借助多个经方配伍而成的经验方，其中黄芪补气固表、利水退肿；生晒参大补元气、益血，养心安神；川芎活血行气；陈皮健脾和胃，理气燥湿；茯苓利水渗湿、健脾宁心；桂枝温经活血、温经止痛、温阳化气；枸杞子滋肾养肝；当归补血活血、调经消肿、散寒止痛；桃仁活血祛瘀；附子温阳散寒、止痛、补火助阳；小茴香散寒止痛、理气和胃；丹皮活血化瘀；台乌顺气止痛、温肾散寒；细辛解表散寒、祛风止痛、通窍、温肺化饮；细辛行水开窍、祛风散寒；炮姜温经止血、散寒；炙甘草益气滋阴，通阳复脉。诸药合用共达温阳补气、活血化瘀、利水渗湿、行水通络之功效。

李成斐等[9]研究证实，益气活血解毒方联合化疗可有效改善晚期卵巢癌临床症状，疗效明显。杜娟[10]研究也指出，益气温阳活血方联合化疗可缓解阳虚血瘀型卵巢癌术后患者临床症状，降低中医证候积分及不良反应。本研究结果显示，治疗后,与对照组相比,研究组临床疗效较高,研究组小腹坠胀隐痛或刺痛、畏寒肢冷、体倦乏力、面色萎黄或晦暗、纳差、胸闷喘息、心慌心悸、消瘦积分较低，提示温阳活血方可有效缓解卵巢癌患者临床症状，降低中医证候积分，疗效明显。

CEA属于广谱肿瘤相关抗原，其在健康人中呈低表达，在卵巢癌患者中呈高表达；CA125属于多聚糖蛋白，其在卵巢癌患者血清中浓度较高且为阳性，与卵巢癌分期密切相关，在正常人血清中无表达。CA153属于多型糖蛋白，以往临床常用于检测乳腺癌，其在腺上皮来源肿瘤组织中呈高表达。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组CEA、CA125、CA153水平较低，提示温阳活血方可有效降低卵巢癌患者血清肿瘤因子水平。

有研究指出，肿瘤的发生与患者机体免疫功能降低密切相关[11]。肿瘤细胞可抑制正常的免疫细胞，致使免疫功能降低。因此，免疫功能是评价治疗肿瘤的疗效的一项重要指标。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组IgA、IgG、IgM水平较高，提示温阳活血方可有效促使卵巢癌患者免疫功能升高。其原因如下：黄芪具有增强机体免疫功能和造血功能，抗应激、抗肿瘤、抗菌、抗病毒、利尿及保护心脑血管系统、肝脏、肾脏、肺脏等药理作用[12]；川芎具有抗氧自由基，抗炎、抗癌、抗血小板聚集、抗血栓形成，保护神经等药理作用[13]；茯苓具有抗肿瘤、保肝、利尿、抗衰老、抗炎、降血脂、增强免疫、抗肿瘤、抗炎等作用[14]；枸杞子具有调节免疫、抗衰老、抗肿瘤等作用[15]；桃仁具有心血管保护、神经保护、免疫调节等作用[16]；丹皮具有抗病原微生物、抗炎镇痛、抗血栓及动脉粥样硬化，免疫调节、保肝、降血糖、抗心失常等多种药理作用[17]。

IL-6属于多功能细胞因子，参与淋巴细胞成熟及分化等过程，与肿瘤细胞的发生、发展密切相关[18]。TNF-α属于重要的炎症因子之一，其可加快肿瘤血管形成，间接促使肿瘤细胞的生长、增殖[19]。CRP是急性蛋白，其在多种恶性肿瘤中呈高表达，且与疾病的严重程度密切相关[20]。本研究结果显示，治疗后，与对照组相比，研究组TNF-α、CRP、IL-6水平较低，提示温阳活血方可有效降低卵巢癌患者血清炎症因子水平。综上可得出，温阳活血方可能是通过降低卵巢癌患者血清肿瘤因子水平，提高其免疫功能，降低炎症因子水平，从而改善临床症状，提高疗效，其可能是治疗该病的机制。

总而言之，采用温阳活血方可有效改善卵巢癌患者临床症状，降低中医证候积分及血清肿瘤因子水平，提高其免疫功能，降低炎症因子水平，疗效明显，可在临床推广应用。但由于本研究样本量有限，结果可能存在一定的偏差，后期应扩大样本量进一步研究证实。