阿扎胞苷治疗骨髓增生异常综合征疗效的Meta分析

张秋蓉，陆婷婷，吴晓，黄琨，徐敏

（张家港市第一人民医院，江苏 张家港 215600）

0 引言

骨髓增生异常综合征（Myelodysplastic syndro me，MDS）是一种起源于髓系细胞的克隆性疾病，其特点是髓系细胞分化及发育异常，表现为无效造血，难治性血细胞减少，造血功能衰竭，高风险向急性髓系白血病（AML）转化。在对MDS发病机理研究中发现，DNA的过度甲基化使得某些抑癌基因沉默，导致疾病的发生。阿扎胞苷是一种胞嘧啶核苷类似物，可整合到DNA胞嘧啶位置，与DNA共价结合产生去甲基化作用，逆转被抑制的抑癌基因，起到治疗作用[1]。本文采用Meta分析的方法系统评价阿扎胞苷治疗MDS的疗效，旨在为临床药物选择提供循证医学证据。

1 资料与方法

1.1 纳入与排除标准

1.1.1 文献类型：国内外公开发表的随机对照研究（RCT）。语种限定为中文和英文。

1.1.2 研究资料：确诊为MDS及进展为AML的患者，不限原发性和继发性，患者性别、年龄、地域、民族及样本量均不限。

1.1.3 干预措施：阿扎胞苷组患者采用注射用阿扎胞苷单药治疗，对照组患者采用常规传荣治疗方案（最佳支持治疗、小剂量阿糖胞苷、强化疗等）治疗。

1.1.4 结局指标：总体有效率（包括完全缓解CR+部分缓解PR+血液学改善），疗效根据国际工作组（IWG）疗效判定标准进行评价。

1.1.5 排除标准：①非MDS及AML患者的文献；②重复发表或数据不全的文献；③非RCT研究，如基础研究、个案报道、单臂研究、综述等；④干预措施及结局指标不符的文献。

1.2 文献检索策略。计算机检索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane图书馆、中国知网（CNK I）、CBM、万方、维普等中英文数据库。英文检索词：“Azacitidine”、“Myelodysplastic syndrome”；中文检索词：“阿扎胞苷”、“骨髓增生异常综合征”。检索时限均为各数据库建库起至2021年 1月31日。

1.3 统计学分析。采用Cochrane系统评价员手册5.2.2推荐的偏倚风险评估工具对纳入文献质量进行评价。应用Rev Man5.3软件进行Meta分析、异质性分析及偏倚检验。

2 结果

2.1 文献检索结果。根据预先设定的检索策略及方法，初检共获得文献613篇，经剔除重复、阅读标题、摘要及全文后，最终纳入6篇文献[2-7]，共计患者1108例，其中阿扎胞苷组554例、对照组554例。

2.2 纳入研究质量评价结果。纳入研究均为RCT，但在随机分配方法、是否采用盲法等方面存在较大偏倚。

2.3 Meta分析结果。治疗总有效率 6项研究均报道了患者有效率，但各研究间存在异质性（I2＝87%，P＜0.001），采用随机效应模型进行Meta分析，详见图1。Meta分析结果显示，阿扎胞苷组患者的治疗有效率高于对照组[RR=1.6，95%CI（0.78，3.32）]，但无统计学意义（P＝0.2）。在Rev Man 5.3软件中，逐个排除所包含的研究进行敏感性分析发现，剔除其中1篇研究[5]后，对结果影响较大。由于该研究对照措施为强化疗，不同于其余研究以支持治疗及小剂量化疗为对照，故考虑对照措施是造成异质性的主要原因。

图1 两组患者总有效率的Meta分析森林图

2.4 亚组分析。将6篇研究根据对照措施不同分为最佳支持和小剂量化疗对照、强化疗对照两组进行亚组Meta分析，结果发现，与最佳支持和小剂量化疗对照，阿扎胞苷的有效率显著提高，且具有统计学意义[（RR=1.86，95%CI（1.04，3.34），P=0.04]。而与强化疗对照，阿扎胞苷组治疗有效率降低，并具有统计学意义[（RR=0.57，95%CI（0.42，0.78），P=0.0003]。

2.5 发表偏倚检验。采用Rev Man 5.3软件对两个亚组进行发表偏倚分析，结果见图2。由倒漏斗图较为对称，表明本研究无明显的发表偏倚。

图2 两个亚组治疗有效率漏斗图

3 讨论

近年来，对于DNA过度甲基化与恶性肿瘤的发生得到国内外大量研究证实，如多种癌症细胞DNA中CoG序列均表现出过度甲基化，使得生长调节基因沉默，从而细胞生长失去调控引发疾病。在对于MDS患者的全基因组分析显示，MDS患者DNA和RNA的过度甲基化非常普遍，且甲基化的程度同疾病的严重程度密切相关。而研究同时发现，MDS患者的多数表观遗传学变化是可逆的，使用甲基化抑制剂可降低DNA过度甲基化，使肿瘤抑制基因重新表达，从而起到治疗作用。国内外临床试验也证实，随着MDS患者基因组甲基化程度的减轻，患者可以生存获益[8]。因此，NCCN指南将去甲基化治疗列为中高危MDS患者的一线推荐治疗方案。

阿扎胞苷是目前国内外常用于MDS患者的去甲基化药物之一，它是一种胞嘧啶核苷类似物，其分子式中用氮（N替代5号位碳（C），可整合到DNA胞嘧啶位置，与DNA共价结合产生去甲基化作用。同时，阿扎胞苷也可整合到RNA上（主要是tRNA，少部分整合到mRNA，tRNA），抑制蛋白质合成，产生细胞毒性作用。因此，阿扎胞苷具有双通道作用。

本次Meta分析的结果表明，阿扎胞苷单药治疗MDS及AML的有效率显著高于传统常规治疗，尤其是对于老年及其他预计不能耐受强烈化疗的患者，阿扎胞苷治疗比单纯的最佳支持治疗和小剂量阿糖胞苷等化疗方案，可获得更大的疗效。但对于年轻、高危患者，阿扎胞苷的治疗仍然不能取代传统强烈化疗所带来的疗效获益。