中国原发性醛固酮增多症患者肾上腺切除术后高血压预后的Meta分析

李可立 骆 秦 曹 梅 洪 静

原发性醛固酮增多症(primary aldosteronism，PA)是最常见的内分泌性高血压，其特点是肾上腺皮质自主分泌过多的醛固酮[1]。我国约有2.445亿成年人患有高血压，而新发的高血压患者中，PA的发生率可达到4%[2，3]。因此，我国的PA患者可能是一个潜在的庞大人群。PA在难治性高血压患者中的发生率更高，具有难治性高血压靶器官损害严重的特点，具体表现为心脑血管疾病发病风险增加及人体代谢系统紊乱[4,5]。因此，针对PA患者应该及早发现及早治疗，避免出现更为严重的后果，尤其在PA人群基数可能更大的中国。PA主要分为醛固酮瘤(aldosterone-producing adenoma，APA)和双侧肾上腺增生两种主要类型。APA患者可通过外科手术切除腺瘤，但术后疗效不一。依据国际报道，PA患者术后高血压的治愈率为35.0%～63.8%[6～8]。近年来，我国不少中心也对PA患者开展了肾上腺切除术，本研究旨在对我国PA患者经手术治疗后高血压预后情况进行Meta分析。

资料与方法

1.一般资料:笔者对以下电子数据库进行了检索：包括中国知网、万方数据、维普数据、PubMed、Embase、Cochrane等。英文检索词为primary aldosteronism OR hyperaldosteronism OR aldosterone-producing adenoma AND adrenalectomy。中文检索词为原发性醛固酮增多症或高醛固酮血症或醛固酮瘤并且肾上腺切除术。

2.纳入和排除标准：①研究对象为行单侧肾上腺切除术的PA患者;②高血压治愈定义为收缩压<140mmHg(1mmHg=0.133kPa)且舒张压<90mmHg;③所纳入的文献需提供PA患者经单侧肾上腺切除术后高血压的治愈率或提供了足够的数据来推算其治愈率;④纳入研究需提供明确的随访期;⑤研究使用的语言为英文或中文;⑥国内研究。

3.文献筛选、数据提取及文献质量评价:由两位审稿人进行文献筛选工作。在筛选过程发生分歧时进行讨论解决或由第3位研究人员进行裁决。从每项研究中提取的信息包括作者姓名、出版年份、随访时间、纳入研究地点、随访患者人数、治愈患者人数、治愈率及其他影响预后结果的指标。纳入文献均进行了质量评价。

4.统计学方法：采用 Stata 14.0统计学软件对纳入的文献进行效应量的合并、亚组分析、敏感度分析及发表偏倚分析等。笔者对不同研究PA患者术后高血压治愈率进行合并得到了高血压合并治愈率。计量资料以标准化均数差(standardized mean difference, SMD)为效应量，研究之间的异质性是通过计算I2统计量来估算的。若I2<25%被认为是低度异质，25%～50%被认为是中度异质，若>50%则是高度异质。笔者对于中低水平异质性采用固定效应模型，高度异质性采用随机效应模型。

结 果

1.纳入研究情况及其偏倚风险评价结果:所纳入文献一般情况详见表1。笔者共纳入了19项国内外回顾性研究[7～25]。包括1753例患者，其中有1222例术后治愈。所有研究的随访时间为0.02～10.00年。有8项研究检测了术前体重指数(body mass index，BMI)，9项研究检测了术前醛固酮，8项研究比较了年龄，8项研究比较了高血压病程。所有纳入研究的文献质量评价量表(Newcastle-Ottawa scale，NOS)评分为6～8分,说明所纳入的文献较为可靠[26]。

表1 纳入研究的基本特征

2.文献检索:文献检索过程如图1所示。笔者通过数据库总共检索出301篇文献，排除了101篇重复文献、120篇标题不符文献、38篇国外文献。在剩余42篇文献中，笔者再次排除了21篇文献，最终纳入了19篇相关文献进行分析。

图1 文献检索流程图

3.PA患者单侧肾上腺切除术后高血压治愈率：我国PA患者单侧肾上腺切除术后高血压治愈率为28.8%～95.7%。合并治愈率为62%(95%CI：51.4%～72.5%，图2)。笔者依据随访时间和随访总人数进一步对PA患者进行分层。亚组分析结果详见表2。随访患者总人数<50例组的治愈率为73%(95% CI：57.5%～88.5%)，而≥50例组的治愈率仅为57.3%(95% CI：44.3%～70.2%)。随访时间>0.5年的治愈率为62.3%(95% CI：48.7%～75.8%)，≤0.5年的治愈率为61.2%(95% CI：42.2%～80.2%)，两组比较差异无统计学意义。

图2 PA患者单侧肾上腺切除术后高血压治愈率森林图

表2 不同分组PA术后高血压治愈率

4.PA患者肾上腺切除术后治愈组与非治愈组相关指标比较：治愈组BMI值较非治愈组偏低(SMD=-0.477，95% CI：-0.606～-0.348，P=0.000)，治愈组年龄较非治愈组偏低(SMD=-0.498，95% CI：-0.770～-0.226，P=0.000)，治愈组高血压病程较非治愈组偏短(SMD=-1.841，95% CI：-2.798～-0.884，P=0.000)，术前醛固酮水平在治愈与非治愈组间比较，差异无统计学意义(SMD=0.084，95% CI：-0.36～0.528，P=0.71)，详见表3。

表3 治愈组与非治愈组相关指标Meta分析结果

5.发表偏倚与敏感度分析：本Meta分析纳入的19项研究中均报道了治愈率指标，敏感度分析结果较为稳定(图3)。漏斗图可见较为明显的发表偏倚。Egger检验提示P=0.048。

图3 敏感度分析结果

讨 论

PA患者醛固酮过度分泌，影响人体多个系统[27,28]。其中，APA相对于其他类型的PA对血管损伤更重，脑血管意外的发生率更高[29]。因此，对于PA患者尤其是APA患者及早的诊治，可有效阻止病情进展降低靶器官损害程度。然而，并非所有经单侧肾上腺切除术治疗的APA患者均可获得高血压完全治愈。依据Meta分析结果，我国PA患者单侧肾上腺切除术后高血压合并治愈率为62%，处于国际较高水平，这可能是由于手术费用昂贵、技术要求高等原因使得在我国进行该手术的患者多为典型PA患者，且多在水平较高的中心进行。即便如此，仍有很大比例PA患者术后效果不佳。

PA患者术后治愈率不高的原因是多方面的。其中一个可能机制为APA患者随着病程的延长，长期暴露于高醛固酮、高血压状态下引起了血管重构，造成血管阻力增加，加重了动脉硬化程度，使得靶器官损害加重，造成不可逆改变及术后改善不明显。本研究结果显示，治愈组的年龄偏小、高血压病程较短，支持了这一观点。BMI偏高的PA患者术后改善程度也偏低，这是因为脂肪组织衍生的脂肪因子可通过对血管内皮细胞、血管平滑肌细胞及炎性细胞的相关作用造成高血压，即使PA患者成功切除了肾上腺腺瘤，血压情况也会因BMI偏高而较难缓解。本研究结果显示，治愈组的BMI较非治愈组偏低，与该观点一致。此外，也有研究指出术前醛固酮水平对术后高血压改善有不利影响，但依据结果并未发现这一指标在治愈组和非治愈组间的差异[13]。CYP11B2基因的多态性对醛固酮水平的影响也被不少研究发现，并且它与高血压及心血管风险增加有关，这提示遗传变异也可能对APA患者术后高血压恢复产生不利影响[16]。PA患者在手术前需行肾上腺静脉取血术(adrenal venous sampling，AVS)以明确分型，但AVS是一项较为复杂、难度较高的操作，不同中心水平相差较大，且目前对AVS结果的解读标准不一，部分PA患者术后改善不佳也可能与AVS结果判断有误相关。先前研究认为PA患者术后治愈率受随访时间影响，短期随访的治愈率要低于长期随访，但笔者通过亚组分析发现以0.5年为分组标准，随访时间对治愈率影响不大，这可能是因为我国接受手术的PA患者多为典型患者，且进行手术的中心水平较高，因此PA患者术后较短时间内即可获得较为明显的效果。由于部分研究随访人数较少，笔者也按随访人数进行了亚组分析，发现随访人数超过50例组治愈率明显低于不足50例组。

由于部分APA患者术后不能得到很好的改善，因此有必要进行术前预测，以找出治愈率较高的候选人群。既往研究发现，影响术后高血压治愈的一些潜在因素，例如年龄、高血压持续时间、BMI、性别及抗高血压药物数量等。Zarnegar等[6]开发了APA分辨评分系统(aldosteronoma resolution score，ARS)用于帮助临床医生预测肾上腺切除术后高血压治愈情况。在该系统里使用女性、应用≤2种降压药、BMI<25kg/m2和高血压持续时间<6年作为术后恢复良好的预测指标。虽然上述研究建立了预测模型，但未必适合我国人群，仍需开展大样本量的临床试验来验证模型的实用性。

本研究的异质性较大，尽管进行了亚组分析，但各亚组间的异质性水平仍较高。考虑到本研究仅纳入了已发表的以中国PA患者为研究对象的文章，因此有许多涉及外国患者或未发表的文章未纳入到研究中，偏倚分析结果也证实存在发表偏倚，造成了研究间异质性较大。本研究中随访人数不足50例的有6项研究，且与随访人数超过50例组的合并治愈率存在明显差异，故样本量差异也可能是误差来源之一。此外，不同研究间随访年限差异较大，也造成了一定的局限性。

综上所述，中国PA患者肾上腺切除术后高血压治愈率处于国际较高水平，但仍需为PA患者建立有效的术前预测模型。