中西医结合治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全*

苑帆，郭华林，徐颜红

1.许昌市中心医院，河南 许昌 461000；2.河南省生殖健康科学技术研究院，河南 郑州 450002

卵巢功能不全是女性常见病症，是指女性在月经初潮年龄无异常，第二性特征发育过程正常，月经周期建立规律，但在40岁以前发生卵泡衰竭或医源性损伤等情况，造成卵巢功能逐渐衰退［1］。本病常见于40岁左右女性，表现为月经量少、闭经、不孕、雌激素水平下降等病理特征，患病率为1.0%～3.0%，呈逐年升高且年轻化趋势，使女性生育能力降低，甚至造成不孕，严重影响患者的身心健康，生活质量显著下降［2-3］。同时患者雌激素水平下降，会造成心脑血管、神经系统、骨骼等功能异常，增加心脑血管、骨质疏松等发生风险，危及患者生命安全［4］。由于疾病发生因素复杂，涉及免疫、感染、环境、医源性损伤、心理及遗传等因素，西医治疗常采用激素补充治疗，能够纠正雌激素缺乏症，防治骨质疏松、心血管疾病。其中戊酸雌二醇片（商品名克龄蒙）是西医广泛应用的激素替代药物，可改善患者卵巢功能，诱发促排卵［5］。但西医治疗效果与治疗风险有高度一致性，停药后疾病反复，长期应用不良反应多。因此，亟须探索一种合理、有效的治疗药物。中医对卵巢功能不全的诊治积累了丰富经验。中医古籍对其无确切病名记载，现代中医根据发病特点，将其归属于“血枯”“不孕”“月经过少”等范畴，并认为正虚和伏邪是重要的致病因素［6］。多数医家认为，该病病机在肾，肾虚则致冲任、血海虚衰，造成无血而下。因此，在治疗时兼顾标本，以补肾为原则。笔者通过研究并结合疾病特点，拟定毓坤汤，分析其治疗患者的疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料选取2018年12月至2020年6月在许昌市中心医院就诊的早发性卵巢功能不全患者84例，经中医辨证为肾虚肝郁证。按掷硬币法平均分为治疗组和对照组。对照组年龄28～39（35.65±3.51）岁；病程3～52（26.92±3.49）个月；孕次1～4（1.82±0.43）次；体质量指数18～30（24.95±0.51）kg·m-2。观察组年龄28～39（36.05±3.48）岁；病程3～54（27.12±3.50）个月；孕次1～4（1.78±0.45）次；体质量指数18～30（25.05±0.54）kg·m-2。两组患者基线资料比较，差异有统计学意义（P＞0.05），具有对比性。

1.2 诊断标准西医诊断标准：①患者年龄＜40岁；②月经稀发时间超过4个月，或月经停止时间超过4个月；③连续两次以上的基础血清促卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）水平超过25 IU·L-1，间隔检测时间超过4周；④经超声检查，双侧卵巢窦卵泡数量低于5个，经血清抗缪勒管激素检查，其表达水平低于1.1μg·L-1；⑤患者伴生育能力下降，或存在不孕；⑥患者存在雌激素下降表现：潮热盗汗、失眠、头痛、注意力不集中、情绪波动大、性欲降低、生殖道干涩、尿急尿痛等，或有骨质疏松、血压波动等表现。其中具备①②③项即可诊断，或（和）兼顾④-⑥项标准［7］。

中医诊断标准：参照《中医妇科学》［8］辨证标准，拟定“闭经”“月经过少”等，主症：①月经周期延迟，严重者甚至闭经不行；②月经时间缩短；③月经量减少；④月经色暗淡，质地稀，存在血块。次症：①腰膝酸软；②乳房胀痛；③失眠、多梦；④潮热盗汗。舌脉检查：舌体暗淡，舌苔薄白，脉沉涩。

主症必须具备①②③项，次症具备两项以上标准，依据舌脉即可辨证。

1.3 选择标准

1.3.1 病例纳入标准（自拟）①患者年龄＜40岁；②符合关于上述中医、西医的判定标准；③患者无研究药物过敏史；④无生殖系统感染、凝血异常或血液疾病；⑤对研究的目的、方法等具体事宜知情，并签署了同意书。

1.3.2 病例排除标准（自拟）①合并多囊卵巢综合征、卵巢不敏感综合征、卵巢肿瘤等其他卵巢疾病；②因高泌乳素血症、甲状腺疾病、免疫缺陷性疾病、中枢神经系统疾病等其他疾病引起月经异常；③生殖系统发育异常，或子宫器质性病变导致闭经；④染色体异常、乳腺疾病；⑤合并心、肝、肾等多脏器疾病；⑥精神分裂症、认知障碍者；⑦近3个月服用影响内分泌、性激素的药物。

1.3.3 伦理要求该研究无伦理纠纷，遵循临床研究的透明、公开、实事求是的原则，符合许昌市中心医院伦理委员会审批标准，并审核通过。

1.4 治疗方法两组未处于妊娠、哺乳时期患者，先进行孕激素试验，服用黄体酮胶囊（浙江仙琚制药，国药准字H20041902），口服，每次100 mg，每天两次，连续5 d。当停止用药7 d出现撤退性出血，孕激素试验属于阳性，反之试验为阴性。试验阳性患者在撤退性出血第5天用药，阴性患者在停止用药的第7天开始用药。对照组：克龄蒙（DELPHARM Lille S.A.S.，国药准字J20171040），口服，每次1片，每天1次。观察组在对照组治疗基础上给予自拟毓坤汤，方药组成：熟地黄、鹿角霜、莬丝子、枸杞子、淫羊藿、仙茅、香附、郁金、白芍、丹参、百合、酸枣仁各10 g，山萸肉、川芎、当归各6 g，鸡血藤15 g。以上中药由我院药房提供，由中药煎药科室统一煎煮。每剂煎煮成药液为400 mL，每次口服药液为200 mL，每天两次。两组患者同时服用，共服用3周。若停药后存在撤退性出血，即在第5天服用，反之第7天开始下个周期治疗，共3个周期。

1.5 观察指标

1.5.1 中医证候评分参照文献［9］进行证候评分，包括月经停闭、腰膝酸软、抑郁易怒、烘热汗出4个证候，证候评分计0分（无）、2分（轻微，或偶有）、4分（经常，或中度）、6分（持续发生，或重度）；证候评分越高程度越严重。

1.5.2 性激素水平分别在治疗前后月经来潮的第3天抽取肘静脉血3 mL，离心10 min，3 000 r·min-1，离心半径10 cm，采用FSH放射免疫法测定FSH、黄体生成素（luteinizing hormone，LH）以及雌二醇水平，按照罗氏CAPAS 6000型试剂盒说明书操作。

1.5.3 妇科超声检查结果于治疗前后采用阴道超声检查，测定患者子宫内膜厚度、平均卵巢直径，多普勒超声测定卵巢动脉收缩期血流峰值流速。

1.5.4 不良反应密切观察及记录患者治疗期间出现的不良反应。

1.6 临床疗效判定标准痊愈：患者月经周期、月经时间、月经经量等月经状况恢复正常，生化指标检查恢复正常；显效：月经周期缩短，月经时间、月经经量明显改善，证候标准评分降低70%～99%；有效：月经症状得以改善，生化检验指标改善，证候标准评分降低30%～69%；无效：月经症状、生化检验指标未恢复至上述标准［10］。

有效率＝（痊愈＋显效＋有效）/n×100%

1.7 统计学方法采用SPSS20.0统计学软件，计量数据符合正态分布均采用均数±标准差（±s）表示，组间比较采用t检验；计数资料以率（%）表示，组间比较采用χ2检验；等级资料比较采用秩和Z检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较治疗后，观察组有效率为95.24%，对照组有效率为76.19%，两组比较，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较 例（%）

2.2 两组患者治疗前后中医证候评分比较治疗后，两组患者月经停闭、腰膝酸软、抑郁易怒、烘热汗出评分均低于治疗前，且观察组以上指标评分均低于同期对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表2 两组患者治疗前后中医证候评分比较 （分）

2.3 两组患者治疗前后性激素水平比较治疗后，两组患者FSH、LH水平均低于治疗前，且观察组以上指标水平均低于同期对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05）；两组患者雌二醇水平均高于治疗前，且观察组雌二醇水平高于同期对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表3。

表3 两组患者治疗前后性激素水平比较 （±s）

表3 两组患者治疗前后性激素水平比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

-1组别 n LH/IU·L-1 FSH/IU·L雌二醇（ρ/ng·L-1）治疗前 治疗后对照组 42 34.89±3.02 27.52±2.69* 49.85±4.41 28.56±3.14* 60.51±6.05 96.56±6.53治疗前 治疗后治疗前 治疗后*观察组 42 35.10±2.98 18.46±1.96*＃ 50.10±4.36 20.63±2.51*＃ 59.96±5.87 120.42±7.18*＃t值 0.321 17.641 0.261 12.784 0.423 15.933 P值0.749 ＜0.001 0.795 ＜0.001 0.674 ＜0.001

2.4 两组患者治疗前后妇科超声指标比较治疗后，两组患者子宫内膜厚度、卵巢直径、卵巢动脉收缩期血流峰值流速均高于治疗前，且观察组以上指标高于同期对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表4 两组患者治疗前后妇科超声指标比较 （±s）

表4 两组患者治疗前后妇科超声指标比较 （±s）

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与对照组治疗后比较，＃P＜0.05

组别 n 子宫内膜厚度（d/mm）平均卵巢直径（d/mm）卵巢动脉收缩期血流峰值流速（v/mm·s-1）治疗前 治疗后对照组42 3.40±0.38 4.28±0.52* 16.10±1.51 18.36±2.38* 0.90±0.51 1.96±0.34治疗前 治疗后治疗前 治疗后*观察组42 3.38±0.39 5.15±0.42*＃ 15.96±1.48 22.46±2.54*＃ 0.89±0.48 2.60±0.35*＃t值 0.238 8.435 0.429 7.634 0.093 8.500 P值0.812 ＜0.001 0.669 ＜0.001 0.926 ＜0.001

2.5 两组患者不良反应比较观察组有1例腹泻，两例恶心呕吐，占7.14%；对照组有两例腹泻，1例皮疹，两例恶心呕吐，占11.90%；不良反应轻微，未影响临床治疗，停药后自行痊愈，两组比较，差异无统计学意义（χ2＝0.553，P＝0.457）。

3 讨论

早发性卵巢功能不全发病因素复杂，但仍有近50%患者的发病原因尚未明确［11］。近年来，本病发病率逐年升高，且呈年轻化趋势，使患者生活质量、生殖健康受到明显影响。患者以月经量少、闭经、不孕、雌激素水平下降等病理表现为主。由于月经周期调节依赖于下丘脑-垂体-卵巢轴系统反馈调节，在遗传、免疫、感染、医源性损伤等因素作用下，极易导致卵巢功能损伤，造成卵泡数量减少，卵泡功能障碍，并会促进垂体系统释放FSH、LH，造成雌二醇激素水平下降［12-13］。西医治疗早发性卵巢功能不全常采用激素替代治疗。激素用药操作简单、价格成本低，通过模拟人体正常的卵巢激素分泌过程，纠正雌激素下降状态，降低FSH、LH水平，可显著改善患者不良症状［14-15］。克龄蒙是西医广泛应用的激素替代药物，属一种人工复方激素替代制剂，由戊酸雌二醇片/雌二醇环丙孕酮片复合而成，具备天然人体的17β雌二醇前体、羟孕酮衍生物，起到孕激素、抗雄激素、抗促性腺激素等作用［16］。戊酸雌二醇进入人体后，吸收迅速、完全，食物也不会影响雌二醇的生物利用度，能够显著补充人体所需的雌激素，并能延缓骨吸收、骨丢失速度，改善患者潮热盗汗、腰膝酸软等症状［17］。同时该复方制剂能够保护子宫内膜功能，纠正内膜菲薄，能促进体内脂质代谢，改善体内脂肪分布。此外，克龄蒙具备序贯非连续治疗作用，不仅能缓解围绝经期症状，也能为患者提供规律、合理的月经周期［18］。但单纯激素替代治疗在停药后易复发，且反复持续应用会增加治疗不良反应，影响患者康复［19］。

近年来，中医对卵巢功能不全的认识积累了丰富经验，根据发病特点，将其归结于“血枯”“不孕”“月经过少”等范畴，其主要发病机制是肝肾亏虚。《景岳全书》载：“女子以血为主，血旺则经调而子嗣。”而且肾藏精、主生殖，肾气、肾精充足，任脉通，则使女子生殖功能恢复正常。若肾精、肾气不足，癸水衰退，影响精卵发育功能［20］。另外，肝郁是血枯、月经过少发生的重要病机，《本草纲目》记载：“女子……以血为主。”因肝藏血、肾藏精，若肝气郁结、肾气不充，会影响机体气血运行，若动怒气，或忧郁，怒伤肝血，忧郁则气滞，造成血衰气降。肝郁使气血不荣，气滞不行，导致经水无法按期而满。因此，基于中医对本病病因病机的认知，认为该病病机在肾，肾虚则致冲任、血海虚衰，造成无血而下。因此，在治疗时兼顾标本，以补肾、疏肝为主要治疗原则。

毓坤汤方中熟地黄、莬丝子、鹿角霜为君药，其中熟地黄归肝经、肾经，具有补肝益肾、补血滋阴之功；莬丝子味甘，具有滋阴益精、平肝益肾之功；鹿角霜有温补督脉、添精益血、平衡阴阳之功；枸杞子作为平补之药，有滋肝补肾、益精明目之功；山萸肉归肝经、肾经，能滋阴补精、暖腰膝；枸杞子起到补精益血之功；淫羊藿归肝经、肾经，有补精益气之功；仙茅有强筋壮骨、填骨益髓、养精益血之功；淫羊藿温肾助阳之功；香附有止痛调经、理气解郁之功；郁金有疏肝解郁、行气破瘀、凉心活血之功；川芎有疏肝解郁、活血化瘀、行气止痛之功；当归有活血补血之功；白芍有补血泻肝、养血柔肝、缓急止痛之功；丹参有养血安志、活血破瘀、清心除烦之功；鸡血藤有活血生血、补血破血之功；酸枣仁有补肝宁心、敛汗生津、除烦止渴之功；百合有清心安神之功。因此，全方能使机体精血得生、阴阳兼顾、调气理血、宁心安神、行气补血、疏肝解郁、补肾壮阳，对早发性卵巢功能不全具有显著治疗作用。

本研究发现，观察组治疗效果（95.24%）优于对照组（79.19%），月经停闭、腰膝酸软、抑郁易怒、烘热汗出评分低于对照组（P＜0.05）。结果证实，毓坤汤联合克龄蒙能够提高临床效果，缓解患者不适。原因是中医辨病治疗重视肾虚、肝郁，注重肾脏、肝脏、心脏功能，补精益血、调气补血，以此能改善患者月经功能，减轻腰膝酸软、抑郁易怒等与疾病相关的临床症状。基础性激素是评价患者卵巢功能的重要指标，若卵巢功能逐渐减退，会在很大程度上降低体内雌激素水平，促使下丘脑、垂体不断释放FSH、LH。因此，根据患者血清FSH、LH、雌二醇水平，能够有效评价卵巢功能。本研究发现，观察组治疗后血清FSH、LH水平均低于对照组，雌二醇水平高于对照组，子宫内膜厚度、平均卵巢直径以及收缩期血流峰值流速高于对照组（P＜0.05）。本研究证实，中西医结合应用，能够改善患者血清性激素水平，促使患者卵巢功能恢复。原因分析：毓坤汤存在弱雌激素功效，与克龄蒙相互作用，能够提高雌激素水平，提高性腺轴的反馈机制，以此调节人体神经内分泌功能，调整性激素分泌功能，改善患者卵巢功能。现代药理研究认为，熟地黄能够提高机体免疫能力以及造血能力，延缓衰老过程［21］。淫羊藿具备多种生物活性，能够增加血清雌二醇水平，促进蛋白质合成、免疫功能提高及细胞代谢调节［22］。鹿角霜具有雌激素活性，能改善机体食欲功能，纠正睡眠障碍［23］。当归可调节机体内分泌功能，促进促性腺激素的分泌，改善性激素水平［24］。小剂量川芎能够提高机体子宫平滑肌收缩功能，大剂量应用具有显著的镇静作用［25］。白芍可以降低子宫平滑肌兴奋性，双向调节机体免疫功能，起到抗炎、镇痛、解热的作用［26］。丹参含有的丹参酶成分，具备雌激素活性、抗雄性激素作用，故能改善患者性激素水平［27］。因此，毓坤汤可调气理血、宁心安神、行气补血、疏肝解郁、补肾壮阳，能够促进雌激素分泌，纠正性激素紊乱，以此改善早发性卵巢功能不全患者的临床症状。综上，毓坤汤结合克龄蒙治疗肾虚肝郁型早发性卵巢功能不全疗效显著，可显著降低月经停闭、腰膝酸软、抑郁易怒、烘热汗出评分，FSH、LH水平；提高雌二醇水平、子宫内膜厚度、卵巢直径、卵巢动脉收缩期血流峰值流速。