CYP2C19基因检测对指导老年冠心病患者抗血小板治疗的价值及预后的影响

王宇栋 刘欢年 夏野 周睿 蒋煜 王本文 巢益群

(常州市第四人民医院 1心血管内科，江苏 常州 213032；2急诊医学科)

我国超过40%的人群死于心血管疾病，在所有死亡原因中排名第一，而冠状动脉粥样硬化性心脏病(CHD)是我国当前最常见的一种心脏病。经皮冠状动脉介入(PCI)是目前针对CHD患者的临床有效方法之一，然而术中所用到的药物涂层本身可增加PCI术后患者血管内血栓形成风险。因此，CHD PCI术后有效的抗血小板治疗对于患者尤其是老年患者来说至关重要。术后长期口服阿司匹林联合氯吡格雷75 mg/d是常规抗凝治疗方案〔1〕，能有效防止血栓再次形成，但仍有部分患者会发生心血管不良事件(MACE)。

氯吡格雷在人体内主要由CYP2C19、CYP3A4等基因编码的肝细胞色素P450氧化形成活性代谢产物从而发挥血小板抑制功能。而据研究显示，CYP2C19基因突变可致氯吡格雷代谢不良从而降低抗血小板聚集能力〔2,3〕。依据CYP2C19基因突变类型可将氯吡格雷代谢表型分为超快代谢(UM)、快代谢(EM)、中代谢(IM)和慢代谢(PM)4种〔4〕，其中最常见的功能丧失型突变为CYP2C19*2和 CYP2C19*3突变〔5〕。近年来研究显示，CYP2C19基因的多态性与CHD患者PCI术后的MACE及患者预后存在相关性，但其在老年CHD患者中的情况鲜有特别报道。本研究旨在探索CYP2C19基因多态性在老年CHD患者PCI术后抗血小板治疗中的指导价值及其与患者血小板聚集率、心血管发生情况及生存预后的关联。

1 资料与方法

1.1临床资料 选取168例2015年10月至2020年10月于常州市第四人民医院收治的接受PCI手术及CYP219基因检测的老年CHD患者。入选标准：(1)年龄>60岁；(2)CHD诊断符合美国心脏病学会(ACC)和美国心脏病协会(AHA)诊断标准；(3)经伦理委员会审批，患者已签署知情同意书。排除标准：(1)术前已服用抗血小板药物治疗；(2)患有严重心血管疾病、感染性疾病、肝肾功能不全、肿瘤、电解质紊乱等影响研究检测的情况。回顾性收集患者性别、年龄、吸烟史、合并疾病、支架部位、支架数量等基线资料。术后规律服用阿司匹林100 mg/d，氯吡格雷75 mg/d，随访12个月内患者出血、急性心肌梗死、脑卒中、非计划二次血运重建、支架内血栓、心源性死亡等MACE发生情况及患者术前、术后血小板聚集率情况。

1.2基因型分组 使用DNA提取试剂盒对患者CYP2C19基因型进行检测。根据检测结果将患者分为3组，其中UM组因人数较少(3例)而与EM组合并：U/EM组(CYP2C19*1/*17、CYP2C19*17/*17、CYP2C19*1/*1)66例；IM组(CYP2C19*1/*2、CYP2C19*1/*3、CYP2C19*2/*17、CYP2C19*3/*17) 60例；PM组(CYP2C19 *2/*2、CYP2C19 *3/* 3和CYP2C19* 2/*3)42例。U/EM、IM、PM组平均年龄分别为(68.52±8.97)岁、(70.30±9.23)岁及(69.78±9.15)岁，组间无显著差异(P>0.05)。3组性别、吸烟史、合并疾病(包括高血压、高脂血症和糖尿病)、PCI治疗支架部位及数量无统计学差异(P>0.05)。见表1。

表1 3组基线资料比较(n)

1.3血小板聚集率检测 抽取入组患者晨起空腹血浆2 ml，运用光学原理的透射比浊法检测患者治疗前后血小板最大聚集率。

1.4统计学分析 采用SPSS21.0统计学软件进行t检验、χ2检验及多因素Logistic回归分析。

2 结 果

2.1血小板聚集率比较 U/EM、IM、PM组治疗前血小板聚集率〔(45.85±11.43)%、(47.23±10.53)%、(46.32±10.87)%〕差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后1个月，3组平均血小板聚集率〔(22.36±10.18)%、(40.22±13.12)%及(44.21±13.98)%〕有统计学差异(P<0.05)，且IM组及PM组下降幅度均明显小于U/EM组(P<0.05)。

2.2MACE及出血事件随访比较 相比于U/EM组，IM+PM组治疗后非计划二次血运重建发生率显著上升(P<0.05)。支架内血栓、心肌梗死、脑卒中、心源性死亡及出血事件发生率无统计学差异(P>0.05)，见表2。

2.3MACE发生相关风险因素 经多因素Logistic回归分析后，患有合并疾病及CYP2C19基因型为IM或PM是术后发生MACE事件的独立危险因素(P<0.05)。见表3。

表2 各组MACE及出血事件比较(n)

表3 MACE发生相关因素Logistic回归分析

3 讨 论

在CHD患者治疗过程中，PCI作为针对血管病变的有效治疗方法，其所运用的药物涂层支架在抑制支架表面内皮化的同时也增加了血栓形成风险。因此，血小板的异常活化和及时有效的抗血小板治疗对CHD患者预后起至关重要的作用。而老年CHD患者由于其较差的血管弹性及更常见的慢性合并症的存在，更需要个体化的PCI术后抗凝治疗。氯吡格雷联合阿司匹林双联抗血小板治疗(DAPT)是CHD患者PCI术后常用的降低MACE的治疗措施。然而，仍有部分患者在规律服用标准计量双联抗血小板药物情况下出现MACE。有研究显示〔2〕，氯吡格雷体内代谢不良即氯吡格雷抵抗(CR)，是介导一系列不良事件的重要原因。氯吡格雷作为一种新型噻吩并吡啶类药物，本身没有药物活性，而需经肝细胞色素氧化酶氧化成具有活性的代谢产物才能发挥抗血小板聚集作用。其中，20%～45%的氧化过程受CYP2C19 基因所编码的CYP2C19酶影响〔6〕。研究表明〔7～10〕，CYP2C19 等位基因缺失可直接影响氯吡格雷在人体内的有效代谢，从而降低抗血小板活性并增加MACE发生风险。不同种族 CYP2C19 基因多态性分布有一定差异〔11〕。其中，CYP2C19*2和CYP2C19*3 是汉族人群中最为常见的基因变异，可导致酶代谢活性完全丧失，从而显著增加CHD患者MACE发生率〔12〕。但CYP2C19基因多态性与老年CHD患者MACE及预后的相关临床证据相对缺乏。

血小板功能检测是判断患者在PCI术后是否存在血小板高反应性的重要手段，而血小板聚集率检测是目前最为常用的功能测定方法。目前CYP2C19基因多态性及不同代谢型对CHD患者体内血小板功能的影响已被大量研究所证实〔13～15〕。研究显示，CYP2C19*2基因多态性与血小板高反应性有关，CYP2C19*2基因突变可导致氯吡格雷抑制血小板聚集的功能减弱。因此，受CYP2C19基因多态性影响的血小板高反应性可能作为预测临床CHD患者术后DAPT疗效及预后的潜在标志物，并可依据CYP2C19基因检测结果对老年CHD患者采取个体化、针对性的抗血小板药物调整治疗〔12〕。

有研究显示急性冠脉综合征PCI手术患者术后发生心血管事件的概率较大〔15〕。本研究结果提示CYP2C19基因多态性及氯吡格雷代谢活性可对老年CHD患者心血管事件的发生产生影响，这与既往研究结果较为一致。据研究报道〔16〕，支架内血栓形成与患者基因多态性可能有关，在但本研究中，其余常见MACE事件在组间未观察到显著差异，部分原因可能是总体纳入样本量有限。对MACE风险因素的Logistic回归分析显示，患者合并疾病(高血压、高脂血症、糖尿病)及CYP2C19基因多态性是独立的预后相关因素。慢性合并疾病如高血压等可损害患者血管内皮依赖的血管舒张功能，而该功能在协调动脉血管张力和局部血小板聚集中起关键作用〔17〕。糖尿病患者常合并脂质代谢紊乱，脂质代谢异常可导致小动脉管壁硬化和增厚，增加外周动脉血管阻力并最终引起病情加重。而CYP2C19基因多态性与MACE的高风险性与既往研究结果一致〔14〕。

本研究存在一定不足。首先，研究所纳入的老年CHD患者数量较为有限，可能对后续分析产生影响。但患者基线资料水平在组间未观察到显著差异，因此造成偏倚较小。其次，本研究并未对血小板高反应性患者采取个体化的抗血小板治疗。最后，本研究为回顾性单中心研究，今后仍需大样本量的前瞻性研究提供相应理论依据。

综上，CYP2C19基因多态性可对老年CHD患者PCI术后的血小板反应性及MACE的发生产生重要影响。今后应依据CYP2C19基因型选择具有针对性的个体化抗血小板治疗方案。CYP2C19基因型可能作为构建老年CHD患者术后预后预测模型的关键因素之一。