心包内心外膜脂肪百分比与2型糖尿病患者早期心功能相关性研究

荐志洁，刘 哲，周 丽，张 惠，丁宁宁，鱼博浪，杨 健

（西安交通大学第一附属医院医学影像科，陕西西安 710061）

2型糖尿病是发生心力衰竭的危险因素，糖尿病发生心力衰竭的比例为9%~22%，是一般人群的患者的2~4倍[1-3]。2019年，全 球 超 过4亿人死 于 糖 尿病相关的心血管疾病和心力衰竭[4-5]。因此，了解糖尿病发生心力衰竭的病理生理学基础、危险因素，对于早期识别高危患者和有针对性的治疗十分关键。心外膜脂肪（epicardial adipose tissue,EAT）位于心肌与心包脏层之间，发挥内分泌和代谢传感功能，参与脂肪酸代谢、产生激素、脂肪因子和活性物质，并局部调节心脏结构和功能[6]。有研究证实，EAT通过分泌促炎细胞因子导致左心室重构，进而降低左室收缩功能[7-8]。通过影像学方法如超声心动图、冠脉CT血管造影（coronary computed tomography angiography,CCTA）或磁共振成像，证实了EAT厚度或体积增加与心脏舒张及收缩功能减低相关，并与心力衰竭的严重程度呈正相关[9-10]。但是，对于EAT是否参与糖尿病患者早期心功能改变的研究较少。本研究通过基于CCTA的心外膜脂肪体积及心包内心外膜脂肪百分比测量，评价未发生心力衰竭的2型糖尿病患者的心外膜脂肪定量指标与左心室功能参数的相关性。

1 资料与方法

1.1 研究对象回顾性收集2012年3月—2014年12月于西安交通大学第一附属医院影像科行冠脉CTA检查的住院患者，纳入同期行CCTA及心动超声检查的患者，其中2型糖尿病患者作为实验组，非糖尿病住院患者作为对照组。排除标准：①被诊断为心力衰竭或有明确心力衰竭症状；②既往存在心肌梗死或行血运重建（支架置入术及冠脉搭桥术）、恶性肿瘤、血液病、结缔组织病、接受心肌毒性药物或放射性治疗、心脏外科手术、服用利尿剂；③存在可能影响左心结构或功能的其他合并症，如心源性心律不齐、瓣膜病、心肌病；④CCTA图像不佳影响EAT测量；⑤行CCTA前后1个月内无完整临床资料者。

1.2 临床及实验室资料基于电子病历系统，回顾性收集研究对象的一般资料，包括年龄、性别、身高、体质量、血压、心血管疾病高危因素；收集CCTA检查当次住院时的糖尿病相关指标，如病程、空腹血糖、糖化血红蛋白(HbA1c)，以及其他实验室指标包括血清肌酐、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇(LDL)及高密度脂蛋白胆固醇(HDL)、三酰甘油、C反应蛋白(CRP)。患者体质量指数（BMI）采用体质量除以身高的平方计算。

1.3 常规超声心动图评价心功能进行超声心动图检查前，嘱研究对象安静休息5 min。连接心电图，嘱其左侧卧位，于胸骨左缘及心尖区行二维常规切面扫查，测量左心室每搏输出量（stroke volume,SV）、心输出量（cardiac output,CO）、心指数（cardiac index,CI）、射血分数(ejection fraction,EF)、左室内径缩短率（fraction shortening,FS）。

1.4 CCTA扫描及EAT测量CCTA扫 描 采 用Philips 256 iCT机，对患者进行呼吸训练，轻吸气后屏气进行心脏扫描。全部采用回顾性心电门控，扫描参数如下：管电压120 kV，使用自动管电流控制技术，探测器128 mm×0.625 mm，视野(field of vision,FOV)250 mm×250 mm，机架旋转时间270 ms，重建时相为R-R间期45%及75%，重建层厚0.9 mm，重建间隔0.45 mm。肘前静脉预埋20 G留置针，经高压注射器，以5 mL/s流率团注碘对比剂（碘海醇350 mgI/mL；通用电器公司，上海，中国）55~65 mL，无间断同样流率追注生理盐水50 mL。EAT测量体积使用专用工作站（advantage workstation 4.6,GE Healthcare）。EAT定义为心包脏层与心肌之间的脂肪组织[11]。具体测量方法如下：从右肺动脉中心层面到心脏膈面，连续层面内手动勾画心包，在心包区域内，定义脂肪CT值为（−190）~（−30）Hu，软件自动分割提取脂肪组织，并计算其体积，自动生成EAT占心包内结构整体容积的百分比（图1）。

图1 心外膜脂肪的CT测量方法Fig.1 Measurement of EAT by CCTA

1.5 统计学分析使用SPSS 17.0软件进行数据分析。计量资料采用均数±标准差表示，符合正态分布两组间均数比较采用t检验，非正态或方差不齐数据采用非参数检验；计数资料采用频数和百分比表示，计数资料组间比较行卡方检验，相关性分析采用单因素相关分析及多元线性回归分析，控制混杂因素使用偏相关分析。P＜0.05为差异有统计学意义。糖尿病组SV高低分级使用本组SV中位数作为参考。

2 结 果

2.1 糖尿病组与对照组相关指标的比较本研究共筛选患者522例，最终获得糖尿病组92例，非糖尿病组159例，共251例被试作为最终分析的数据集（图2）。两组的基本特征见表1。糖尿病组与对照组相比，两组间冠心病家族史、收缩压、舒张压、空腹血糖、三酰甘油、HbA1c、CRP、EAT体积、EAT百分比、SV比较差异有统计学意义。心功能其他参量，如EF值、CO、CI、FS组间差异没有统计学意义。

图2 研究流程图Fig.2 Flow chart for the present analysis

表1 患者人口学、临床资料、心功能及CCTA特征Tab.1 Demographics,clinical data,cardiac function and CCTA characteristics of patients with or without type 2 diabetes mellitus

2.2 糖尿病组内相关指标的比较用本组糖尿病组患者SV中位数作为参考，将糖尿病组分为高SV组和低SV组，比较两组间的特征。两组间比较，性别、总胆固醇、LDL、HbA1c、EAT比例组间差异有统计学意义（表2）。

表2 糖尿病患者高SV和低SV的特征Tab.2 Clinical characteristics of patients with or without type 2 diabetes mellitus stratified by SV median

2.3 糖尿病组SV与各指标的相关性分析将糖尿病组SV定量数据为因变量，将表2中影响SV的指标（P＜0.10）作为自变量，进行多元线性回归分析。结果显示，总胆固醇、LDL、EAT比例是影响左心室SV的独立因素（表3）。采用线性相关分析，上述三者均与SV呈线性负相关，相关系数分别−0.136、−0.377、−0.501。控制胆固醇和LDL后，EAT比例仍和SV呈中等负相关（表4）。

表3 SV的多变量线性回归Tab.3 Multivariate linear regression of SV

表4 控制总胆固醇和LDL后，EAT比例与SV的偏相关分析Tab.4 Partial correlation analysis of EAT and SV after con⁃trolling total cholesterol and LDL

3 讨 论

心力衰竭是糖尿病的常见严重并发症，是糖尿病心血管病变进展的终末状态，一旦发展至失代偿期，心肌重构难以逆转，临床疗效不佳。因此，早期识别心力衰竭风险的患者，对其进行有针对性的干预十分必要。

本研究纳入的2型糖尿病患者早期常规心动超声心功能指标中，SV存在差异，提示在未发生心力衰竭的情况下，每搏输出量受心肌顺应性下降及心脏前、后负荷增大影响，可作为2型糖尿病患者心功能损害的早期标志。EAT是维持心肌生理功能的重要内环境，在病理情况下，参与心脏疾病的发生发展[11]。本研究中，2型糖尿病患者与对照组相比，在BMI无差异的情况下，EAT体积及占心包体积百分比均显著增高，这和以往相关研究结果一致[12-13]，表明2型糖尿病患者EAT存在脂肪分布不均，倾向于内脏分布的特点。李新刚等[14]使用心脏CT进行EAT体积测量，证实了早期糖尿病患者EAT体积增加与左心室部分节段应变率减低相关。本研究结果表明，EAT体积与SV未见明显相关，EAT占心包体积的百分比与其存在线性负相关，这可能与选取的心功能评价指标不同有关。在本研究中，2型糖尿病患者C反应蛋白较非糖尿病组显著增高，提示2型糖尿病患者处于低级别系统性炎症状态。EAT比例增高，脂肪病理性肥大、功能失调，释放促炎脂肪因子，从而参与慢性低级别系统性炎症状态，加速冠脉动脉硬化、内皮功能失调及心肌的纤维化，这些均与心肌重构及心力衰竭的发生发展相关[15-16]。

本研究结果显示，2型糖尿病患者总胆固醇和LDL脂蛋白也与SV存在低度线性负相关关系：第一，高脂血症，尤其是高LDL，加速内皮功能损害，促进白细胞和血小板黏附、血栓形成及冠脉炎症，从而导致心肌缺血、心肌重构。第二，2型糖尿病患者糖脂质代谢紊乱，葡萄糖利用不均，游离脂肪酸水平升高，导致心肌细胞脂质积累和脂毒性，表现为心肌细胞收缩功能障碍和凋亡。一项心脏磁共振成像研究表明，胰岛素抵抗和糖尿病与心脏脂质含量显著增加有关[17]。因此可推测，心包内脂肪比例增高、心肌质量下降、心肌脂肪变性与心功能不良相关。第三，高脂血症导致血浆容量增加，动脉粥样硬化加重，心脏前后负荷增大，从血流动力学上加重心室重构，表现为SV的减低，可以解释2型糖尿病患者心功能参数早期改变。

本研究是回顾性研究，心功能评价选取的是临床常规评价左心室收缩功能的参数，未能获得左室舒张功能信息，存在一定的局限性。另外，对照组选取同期行CCTA的非糖尿病患者，可能会受到冠脉粥样硬化病变及其危险因素的干扰，结果有所偏倚。下一步，我们将对心外膜脂肪与糖尿病患者心功能早期改变的因果关系进行研究。

综上所述，2型糖尿病患者未发生心力衰竭前，受心肌顺应性下降、心脏前后负荷增大的影响，SV减低，EAT的病理改变参与这一过程。EAT占心包体积百分比与2型糖尿病早期心功能改变相关，可作为量化2型糖尿病EAT异常的敏感指标。