沙利度胺治疗类风湿关节炎合并肺结核的临床观察

李应宏，张宇杰，郝文婕，沈海霞，王 沛，刘生永

（武威肿瘤医院风湿免疫科，甘肃 武威73000）

类风湿关节炎（rheumatoid arthriti，RA）是以侵蚀性、对称性多关节炎为主要临床表现的慢性、全身性自身免疫性疾病。我国RA 的患病率0.32%～0.36%，免疫功能紊乱是RA 主要的发病机制[1]。RA患者由于自身免疫紊乱，加上长期应用糖皮质激素（glucocorticoid，GC）、改变病情抗风湿药（DMARDs）和生物制剂等，很容易诱发RA 患者合并肺结核（pulmonary tuberculosis，TB）。而RA 患者一当合并TB，原则上就得停用GC、DMARDs 和生物制剂等药物，这就给RA 的治疗带来很大的困难。本研究采用沙利度胺和标准的抗结核化学治疗方案联合治疗类风湿关节炎合并肺结核的患者50 例，取得了较好的临床疗效，并且安全性好。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2016 年1 月-2019 年12 月医院就诊的类风湿关节炎合并肺结核的患者50 例，其中男18例，女32 例 (非孕女性)，年龄30～70 岁，平均(48.65±15.62)岁，所有患者均符合类风湿关节炎诊断标准和活动性肺结核诊断标准，且痰结核菌检查阳性。所有研究对象检验血常规、肝功能、肾功能均正常。

1.2 诊断标准

RA 诊断参照1987 年美国风湿病协会（American Rheumatism Association，ACR）制定的RA 诊断标准[2]：（1）关节内或关节周围晨僵持续至少1h；（2）至少同时有3 个关节区软组织肿胀或积液；（3）腕关节、掌指关节、近端指指关节区中，至少有1 个关节区肿；（4）对称性关节炎；（5）发现有类风湿结节；（6）血清RF 因子阳性；（7）X 线片至少有骨质疏松和关节间隙狭窄。TB 的诊断参照肺结核诊断WS 288—2017 的诊断标准[3]执行。

1.3 治疗方法

所有研究对象均采用沙利度胺片（常州制药厂生产；生产批号：18 070331；规格：50mg/片），100mg/d，每天晚饭后1 小时服用。合并肺结核的患者在采用沙利度胺的基础上，给予标注的化学治疗方案：异烟肼片（山西云鹏制药公司生产；生产批号：G 180206；规格：0.1g/片），0.3g/d，顿服；利福平胶囊（国药集团武汉中联四药药业生产；生产批号：180902；规格：0.15g/粒），0.45g/d，顿服；吡嗪酰胺片（苏州弘森药业生产；生产批号：057 180802；规格：0.25g/片），0.50g/次，3 次/d；乙胺丁醇片（杭州民生药业生产；生产批号：T18E031；规格：0.25g/片），0.75g/d，顿服。所有病例连续用药6 个月。

1.4 疗效观察指标及评价标准

1.4.1 疗效观察指标

1）类风湿关节炎评价指标：⑴临床评价指标：临床治疗效果、VAS 评分、JSC、JTC、MST，每1 月评价1 次并记录；⑵实验室指标：RF、CRP、ESR、血常规、肝功能、肾功能，每1 月检验1 次并记录。

2）肺结核评价指标：⑴影像学检查：胸部X 线检查，每3 月检测1 次并记录；⑵痰涂片检查：每3月检测1 次并记录。

1.4.2 疗效评价标准

1）类风湿关节炎疗效评价参照文献[4]疗效判定标准：⑴明显进步：与治疗前相比，治疗后患者各项指标整体改善≥75%；⑵进步：与治疗前相比，治疗后患者各项指标整体改善≥50%；⑶改善：与治疗前相比，治疗后患者各项指标整体改善≥30%；⑷无效：与治疗前相比，治疗后患者各项指标整体改善＜30%。改善百分率=（明显进步+进步+改善）/ 总例数×100%。

2）肺结核疗效评价参照文献[5]疗效判定标准：⑴显效：治疗后胸部X 线检查结果提示肺结核病灶吸收＞80%，痰涂片检查结果提示阴性；⑵有效：治疗后胸部X 线检查结果提示肺结核病灶吸收＜80%，痰涂片检查结果提示阴性；⑶无效：治疗后胸部X线检查结果提示肺结核病灶无变化，痰涂片检查结果提示为阳性。总有效率=（显效+有效）/总例数×100%。

1.5 统计学方法

采用SPSS20.0 统计学软件处理，正态分布资料采用均数±标准差（）表示，计量资料采用t 检验。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 治疗效果评价

治疗6 个月，类风湿关节炎疗效评价结果显示：明显进步10 例，进步18 例，改善15 例，无效7例，总改善率为86.0%；肺结核疗效评价结果显示：显效19 例，有效29 例，无效2 例，总有效率为96.0%。

2.2 治疗前后类风湿关节炎临床症状体征比较

治疗后与治疗前VAS 评分、JSC、JTC、MST 比较，治疗后VAS 评分、JSC、JTC、MST 均明显低于治疗前，组间比较差异显著(P＜0.01)。见表1。

表1 治疗前后类风湿关节炎临床症状体征比较（n,）

表1 治疗前后类风湿关节炎临床症状体征比较（n,）

2.3 治疗前后实验室指标比较

RF、CRP、ESR 比较，治疗后RF、CRP、ESR 均明显低于治疗前，组间比较差异显著(P＜0.01)。见表2。

表2 治疗前后实验室指标比较（n,）

表2 治疗前后实验室指标比较（n,）

2.4 不良反应

治疗过程中出现肝功能异常5 例，头晕3 例，嗜睡1 例，困倦5 例，经给予对症出来后恢复正常。

3 讨论

目前公认RA 是一种自身免疫性疾病,以慢性、对称性、多滑膜关节炎和关节外病变为主要临床表现。其关节症状特点为关节腔滑膜发生炎症、渗液、细胞增殖,血管翳(肉芽肿)形成，软骨及骨组织破坏，最后导致关节畸形、功能丧失,甚至致残[6]。RA其主要病理表现为滑膜细胞增生、血管翳形成,侵蚀关节软骨,损害骨质。其中滑膜组织中单核细胞,尤其是T 细胞和巨噬细胞的浸润,以及滑膜衬里层细胞的增生是该病的特征表现。在RA 中,T 细胞能够促进滑膜中VEGF,TNF-α 和趋化因子的产生。活化的T 细胞能够促进血管新生。活化的巨噬细胞能够产生IL-1、IL-6、TNF-α、TNF-β 和MMPs 等多种分子。IL-17 可诱导滑膜成纤维细胞产生其他促炎因子和趋化因子,包括IL-6、CXCL8/IL-8、CCL2/MIP-3a、GM-CSF 等,还能够活化巨噬细胞促使其表达IL-1、TNF-α、环氧化酶-2，前列腺素E2(PGE2)和基质金属蛋白酶-9(MMP9)。有数据表明,IL-17 可通过促进VEGF、bFGF 和肝细胞生长因子有丝分裂活性介导人微血管内皮细胞生长[7]。

TB 是由结核分枝杆菌（Mycobacterium tuberculosis，MTB）感染肺部所致的呼吸道慢性传染性疾病。人体受MTB 感染后，分布在肺泡细胞中的巨噬细胞大量分泌IL-1、IL-6、TNF-α 等细胞因子，致使淋巴细胞和单核细胞聚集到MTB 入侵部位，逐渐形成结核肉芽肿，限制MTB 扩散并杀灭MTB[8]。但是致密的肉芽肿组织也是抗结核药物作用的障碍，也是结核复发的潜在危险[9]。研究表明[10-11]TNF-α 在MTB 感染中扮演双重角色，体内适量的TNF-α 对机体抗MTB 有一定的保护作用，而TNF-α 分泌过多时可致肺结核病情恶化。Riberiode[12]检测到肺结核患者痰液中TNF-α、IL-8 水平较高，可能与结核病的病情活动性和严重性成正相关。目前，免疫抑制剂（甲氨蝶呤、柳氮磺砒啶、来氟米特、羟氯喹等）、TNF-α 拮抗剂（英夫利昔单抗、依那西普、阿达木单抗等）、糖皮质激素等对类风湿关节炎的治疗疗效肯定[13]，但却存在引发和加重结核病的风险。因此，对于类风湿关节炎合并肺结核患者的治疗就显得非常棘手，所以寻找一种既对类风湿关节炎治疗有效，又对肺结核治疗有效且风险较低的药物就成为当务之急。

沙利度胺（Thalidomide，Thd）是一种合成性谷氨酸衍生物，又称酞胺哌啶酮、酞谷酰亚胺、酞咪哌啶酮、反应停。据报道，沙利度胺具有双向免疫调节作用[14]、抗炎和镇痛作用[15]、阻碍血管生成[16]和抑制TNF-α[17]等作用。沙利度胺还有抑制COX-2 及NFκB 的活性，抑制IL-10、IL-6 及IL-12 的产生，调节和增加免疫细胞分泌IL-4、IL-2 及IL-5 的作用[18]。多项研究报道[19-20]，沙利度胺单独及联合甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎具有较好的疗效，且安全性好。多项研究报道[21-24]，采用酞咪哌啶酮联合抗结核药物治疗肺结核，疗效优于单用抗结核药物，可提高患者的生活质量和药物依从性，并可减低抗结核药物的胃肠道反应。本研究采用沙利度胺治疗类风湿关节炎合并肺结核，结果显示：治疗6 个月后，类风湿关节炎的总改善率为86.0%；肺结核总有效率为96.0%；治疗后临床症状体征及检验指标均明显低于治疗前，组间比较具有统计学意义(P＜0.01)；治疗过程中不良反应较少。因此，我们可以得出结论：沙利度胺在类风湿关节炎合并肺结核治疗中，既对类风湿关节炎的治疗有较好的疗效,又对肺结核的治疗有增效作用，并且安全性好。