不同MELD 评分肝硬化患者凝血指标的应用价值分析＊

孙虹佳，付晓艳，谭榜云，李燕平，姚立琼

（1.兰州大学第一医院检验科，甘肃 兰州 730000；2.北京儿童医院输血科，北京 100045）

肝硬化是临床常见慢性进行性肝病，我国肝硬化发病率较高，晚期并发症多，病死率高。其治疗和预后的关键在于对病情的准确评估，进而阻止病程的进展。所以，如何准确评估肝硬化患者病情，选择正确治疗方案一直是研究热点[1，2]。终末期肝病模型(model for end-stage liverdisease，MELD) 最早用于预测经颈静脉肝内门体分流术患者的生存率，于2000 年由Malinchoc 首次提出[3]。2001 年Kamath 对Malinchoc 提出的危险度评分方程式进行修改，即为MELD 评分[4]。国内外相关研究证实，MELD 评分可用于预测肝硬化患者的生存率及各种并发症的发生，指导临床治疗[5]。与临床常用的Child-Pugh分级相比，MELD 评分模型对失代偿期肝硬化患者的评分更具有客观性和临床应用价值[6]。近年来，国外相关研究表明，MELD 评分联合与疾病进展密切相关的临床指标可以进一步改善MELD 评分对病情的预测能力[7-8]。目前，我国关于MELD 评分的研究主要集中在MELD 与CTP 评分的比较、对肝移植及慢性晚期肝病的治疗效果及生存率的评估[9-11]。但关于MELD 评分标准下不同评分组的肝硬化患者凝血指标的变化目前报道较少。所以，本研究利用MELD 评分对肝硬化患者进行评分并分组，监测不同分组患者凝血指标水平，并利用ROC 曲线分析各指标对病情评估的CUT-OFF 值，从而为肝硬化的临床诊断、治疗和预后判断提供相关实验室依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象

本研究回顾性分析125 例2015-2016 年首次于兰大一院传染科住院的肝硬化患者，根据MELD评分标准分组。纳入标准：（1）有病毒性肝炎、长期饮酒等有关病史。（2）有肝功能减退及门脉高压的典型症状、体征，如：腹胀、乏力、黄疸、肝掌、蜘蛛痣、腹壁静脉曲张、腹水症或腹部移动性浊音。（3）有关实验室检查异常：外周血白细胞及血小板计数明显减少、凝血酶原活动度降低、血清白蛋白＜35g/L，A/G＜1.0，胆红素＞35mol/L，AST＞ALT。（4）B 超或CT 可见肝脏缩小、表面呈锯齿状、肝实质呈结节样，门静脉增宽（内经＞1.4cm）、脾脏增大(脾门厚度＞4cm)。

1.2 MELD 评分计算及分组方法MELD 评分计算方法

R=9.6 × loge(肌酐0.01 g/L)+3.8 × loge(总胆红素0.01 g/L)+11.2× loge (INR)+6.4 × 病因（病因:胆汁淤积性和酒精性肝硬化为0，其他原因为1)，结果取整数。MELD 评分分组方法：第一组：≤9 分；第二组：10-19 分；第三组：20-29 分；第四组：30-39 分；第五组：＞40 分。

1.3 凝血指标测定

患者均于早晨空腹（8h）采血3ml，采用枸橼酸钠抗凝，1500r/min 离心5min 后采用ACL TOP700全自动血凝分析仪检测患者PT、APTT、TT 和FIB水平，质控全部在控。

1.4 统计方法

采用SPSS17.0 统计软件对各组资料进行统计分析，计量资料用表示，多组间两两比较采用方差分析；根据凝血指标结果绘制ROC 曲线并计算曲线下面积（AUC），利用AUC 找出各指标鉴别不同MELD 评分组的cut-off 值。P＜0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 根据MELD 评分标准分组情况

本研究共纳入研究对象125 例，根据MELD 评分计算方法对研究对象进行分组，其中第一组（≤9分）为54 人，第二组（10-19 分）为59 人，第三组（20-29 分）9 人，而第四组（30-39 分）和第五组（＞40 分）分别为2 人和0 人。由于第四组和第五组研究例数较少，统计学分析无意义，故本研究仅对前三组成员进行统计分析。

2.2 不同组凝血指标比较

与MELD 评分≤9 分组相比，MELD 评分10-19 分组和MELD 评分20-29 分组PT、TT 均明显延长，FIB 含量均明显下降（P＜0.05），且MELD 评分20-29 分组较10-19 分组PT、TT 延长及FIB 含量下降均更明显（P＜0.05）；APTT 在MELD 评分≤9 分组与10-19 分组无统计学差异（P＞0.05），但与MELD 评分≤9 分组和10-19 分组相比，MELD 评分20-29 分组APTT 明显延长（P＜0.05）见表1。

表1 不同组间凝血指标比较

2.3 PT、APTT、TT 和FIB 对不同MELD 评分组间鉴别诊断能力比较

通过ROC 曲线分析得出PT、APTT、TT 和FIB对MELD 评分20-29 分组与≤9 分组和10-19 分组的最佳cut-off 值分别为16.25s、41.05s、16.25s 和1.64g/L。各指标对应曲线下面积分别为0.811、0.733、0.700、0.749；PT 用于MELD 评分20-29 分组与≤9 分组和10-19 分组鉴别诊断的灵敏度为：93.3%，特异度为：67.1%；APTT 用于MELD 评分20-29 分组与≤9 分组和10-19 分组鉴别诊断的灵敏度为：46.7%，特异度为：87.2%，TT 用于MELD 评分20-29 分组与≤9 分组和10-19 分组鉴别诊断的灵敏度为86.7%，特异度为：51.8%，FIB 用于MELD评分20-29 分组与≤9 分组和10-19 分组鉴别诊断的灵敏度为86.7%，特异度为：65.9%，见表2。

表2 PT、APTT、TT 和FIB 对不同MELD 评分组间鉴别诊断能力比较

3 讨论

肝脏是大部分凝血因子合成、清除及灭活的重要场所，在保持机体凝血和抗凝的动态平衡中起重要作用。肝功能异常多表现为凝血、抗凝及纤溶指标异常。肝硬化时，由于肝脏合成凝血和抗凝血因子减少、清除活化凝血因子的能力下降、纤溶系统活性加强，因而会引起凝血功能的紊乱，易并发深部静脉血栓或出血，严重威胁患者的生命[12-14]。肝硬化是终末期肝病的一种，MELD 评分作为目前国际上通用的评估终末期肝病患者病情的评分模型，可用于预测终末期肝病的生存率及各种并发症的发生、指导临床治疗。但是，目前国内外相关研究较少。为此，通过检测不同MELD 评分组肝硬化患者的凝血四项指标，总结各项指标对病情评估的CUT-OFF 值，从而为肝硬化的临床分期判定、治疗和预后判断提供简单且直观的实验室指标。

PT 是外源性凝血途径的主要监测指标，反映机体内凝血因子I、Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅹ的含量变化。APTT 是内源性凝血途径的主要监测指标，反映机体内凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ、Ⅻ的含量变化，此外APTT 测定也受机体内I、Ⅱ、V、Ⅹ因子的影响。相关研究发现，凝血因子Ⅱ、V、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ的活性降低与肝硬化严重程度密切相关，可作为预后判断指标。此外，凝血因子Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ属于维生素K 依赖因子，维生素K 依赖因子对肝细胞损伤敏感度较高，肝硬化时，维生素K 吸收障碍，导致维生素K 依赖因子不能活化，而参与内源性凝血系统的凝血因子包含较多的维生素K 依赖因子，因此理论上肝硬化时PT 延长要比APTT 更显著[15-17]。本研究结果显示，PT、APTT 均随MELD 评分增高而显著延长，MELD 评分≤9 分组和MELD 评分10-19 分组与MELD 评分20-29分组相比较，差异有统计学意义，PT 在MELD 评分≤9 分组与MELD 评分10-19 分组比较，差异有统计学意义，但APTT 在MELD 评分≤9 分组与MELD 评分10-19 分组比较，差异无统计学意义，提示PT 在反映肝硬化程度上比APTT 敏感。FIB 即凝血因子Ⅰ，是由肝脏合成的一种糖蛋白，急性肝损伤时，FIB 作为一种急性时相反应蛋白常升高，但是在肝硬化、肝癌等慢性肝病时，由于血管内凝血消耗与清除增加会导致FIB 显著下降，与本文研究结果一致[18]。TT 延长与FIB 含量显著下降有关，此外TT 延长与机体内肝素酶合成减少导致的肝素类抗凝物质含量增加有关[19-20]。

如上所述，PT、APTT、TT 和FIB 在不同MELD评分组间有明显差异，可初步考虑将凝血四项用于划分不同MELD 评分组的鉴别诊断指标。由于APTT 在MELD 评分≤9 分组和MELD 评分10-19分组测定无统计学差异，本研究进行受试者工作特征曲线（ROC 曲线）分析时，将MELD 评分≤9 分组和MELD 评分10-19 分组合为一组，与MELD 评分20-29 分组进行分析，ROC 曲线分析结果显示，PT、APTT、TT 和FIB 对应曲线下面积分别为0.811、0.733、0.700、0.749 均大于0.5，在统计学意义上均可作为划分不同MELD 评分组的鉴别诊断指标。其中PT 鉴别诊断价值相对最大（对应曲线下面积AUC 最大），对应灵敏度也最高（93.3%），特异度相对较高（67.1%），这可能与肝硬化时PT 延长比APTT 更显著有关，与上述研究结论互相支持。另外三项指标虽然鉴别诊断价值次于PT，但是APTT 具有较高的特异度，因此联合四项指标的CUT-OFF值，鉴别诊断价值更大。

综上所述，对于肝硬化患者，PT、APTT、TT 和FIB 的变化与MELD 评分阶段密切相关，将以上四项凝血指标作为划分不同MELD 评分组的鉴别诊断指标，对评估患者病情具有重要意义，同时为临床治疗和判断预后提供了简单且直观的实验室指标。肝硬化时，机体常表现为凝血、抗凝及纤溶系统异常，本研究未来将进一步检测不同分组患者抗凝及纤溶指标，从凝血、抗凝及纤溶三方面系统地研究肝硬化患者病情进展阶段上述各项指标的变化特点，从而为肝硬化的临床诊断、治疗和预后判断提供相关实验室依据，为进一步深入研究提供基础，以期为肝硬化的诊断、治疗及预后评估提供更完善的联合评价方法。