宫颈癌疫苗的前世今生

汤波

人乳头状瘤病毒

2008年10月，3位病毒学家荣获诺贝尔生理学或医学奖。其中，法国科学家弗朗索瓦丝·巴尔·西诺西和她的导师吕克·蒙塔尼耶因为发现艾滋病病毒而获得其中一半奖金，而德国病毒学家哈拉尔德·祖尔豪森则因为发现引发宫颈癌的病毒——人乳头状瘤病毒而获得另一半奖金。艾滋病病毒可谓臭名远扬，而人乳头状瘤病毒则显得有些默默无闻。那么，为什么人乳头状瘤病毒的发现会被授予科学界的最高荣誉呢？

一种引发多种癌症的病毒

宫颈癌是最常见的女性生殖道恶性肿瘤，发病率在女性恶性肿瘤中居第2位。2018年，全球宫颈癌新发病例数估计达56.9万例，占所有癌症新发病例的5%，共计造成31.1万人死亡。其中，约有85%以上的病例发生在发展中国家或欠发达国家，而宫颈癌普查使得发达国家的发病率显著降低。据南方医科大学南方医院调查数据显示，我国每年宫颈癌新发病例达11万，死亡人数每年约5万，分别约占全球发病和死亡总数的20%，表明我国是全球宫颈癌的高发国家。

20世纪70年代中期，哈拉尔德·祖尔豪森率先提出宫颈癌是由人乳头状瘤病毒引起的猜想，几年后他用实验验证了这一猜想。在1983年和1984年，哈拉尔德·祖尔豪森和同事首次从宫颈癌患者组织中分离出2种最重要的人乳头状瘤病毒亚型，即HPV16和HPV18，揭示了人乳头状瘤病毒感染与宫颈癌发生的密切相关性。后来，科学家们经进一步研究发现，在所有宫颈癌患者中，这2种人乳头状瘤病毒亚型占比高达70%以上。

人乳头状瘤病毒是一种无包膜的双链环状DNA病毒，其直径约55纳米，呈二十面体结构，含有大约8000个碱基对的基因组。当病毒通过一定途径进入患者细胞后，其DNA被释放出来，并整合到宿主细胞的核基因组上而引发癌症。该病毒引发癌症有2种主要途径：一种途径是病毒DNA会编码癌蛋白，这些癌蛋白会与人体细胞中的抑癌蛋白P53結合使后者失活，宿主细胞因无法正常凋亡，长期处于分裂状态，导致宿主细胞发生癌变。另一种途径是病毒DNA插入宿主细胞基因组时，导致插入点附近基因拷贝数不稳定而引发癌症。

美国默克公司开发的九价HPV 疫苗

人乳头状瘤病毒感染十分常见，传播途径主要为性传播和性行为时皮肤接触传播。在一项对女性的长期观察数据分析中发现，18～35岁的女性检出率达42%以上。一般认为，25岁以下和65岁以上的年龄段是人乳头状瘤病毒感染的高峰。此外，男性也具有较高的感染率。据湖南省人民医院的研究人员报告，对2014年6月17日—2015年6月5日在湖南省人民医院皮肤性病科、泌尿外科门诊、泌尿男性科门诊就诊的495例男性患者进行人乳头状瘤病毒分型检测，结果发现阳性总检出率达23%。

截至目前，已有超过200种人乳头状瘤病毒亚型被鉴定出来。大多数人乳头状瘤病毒感染可通过免疫系统迅速清除，并不会发展为宫颈癌，但其中有10多种病毒亚型属于高危亚型。除了宫颈癌，不同的人乳头状瘤病毒亚型还能引发皮肤鳞状细胞癌、口咽癌、肛门癌、阴茎癌和肺癌等多种恶性肿瘤。不仅如此，不同的人乳头状瘤病毒还可能同时感染同一个患者，导致患者多重感染，显著增加癌变风险。

疫苗诞生

众所周知，很多病毒引发的传染病可通过疫苗加以预防，如天花、流感等。既然人乳头状瘤病毒是引发宫颈癌等多种癌症的罪魁祸首，那么是不是可以开发出人乳头状瘤病毒疫苗来预防宫颈癌等癌症的发生呢？中国病毒学家周健博士与澳大利亚病毒学家伊恩·弗雷泽教授合作，率先证明了开发宫颈癌疫苗的可行性。

1990年，周健和伊恩·弗雷泽在位于澳大利亚昆士兰大学的实验室里，开启了宫颈癌疫苗合作研发的序幕。他们和其他同事一起，利用重组DNA技术，表达出人乳头状瘤病毒的2个衣壳蛋白L1和L2，制造出一种外形与病毒极为相似的“病毒样颗粒”，并证实其内部不含导致疾病的DNA，却能刺激人体产生针对人乳头状瘤病毒的免疫反应。这项研究后来成为宫颈癌疫苗开发的重要基础。

1991年，两人共同申请了宫颈癌疫苗的发明专利，后来他们将这一专利授权给美国默克公司。2006年，美国食品药品监督管理局正式批准美国默克公司开发的四价人乳头状瘤病毒疫苗“加德西”的上市申请，该疫苗成为全球首个上市的人乳头状瘤病毒疫苗。在随后的一年里，全球已有超过80个国家和地区批准了这一疫苗。该疫苗用酿酒酵母表达出HPV6、HPV11、HPV16和HPV18四种亚型的L1病毒样颗粒，使其吸附到羟基磷酸铝硫酸盐佐剂上制成。“加德西”在上市前，经过了10多次临床试验，结果表明该疫苗具有良好的安全性和较高的有效性，可以预防约90%的尖锐湿疣和约70%的宫颈癌。“加德西”的接种目标人群为9～26岁女性，通过肌肉注射接种，采用0、2和6个月三针免疫。

2014年12月，美国默克公司又推出一款九价HPV疫苗，即“加德西9疫苗”。“加德西9疫苗”同样采用酿酒酵母来表达出9种病毒亚型的病毒样颗粒，在原有4个病毒亚型衣壳蛋白的基础上，又增加了HPV31、HPV33、HPV45、HPV52和HPV58等5种病毒亚型的衣壳蛋白抗原。“加德西9”疫苗可以预防由7种高危型人乳头状瘤病毒导致的约90%的宫颈癌、阴道癌、外阴癌和肛门癌，以及由低危型HPV6和HPV11导致的约90%的尖锐湿疣。“加德西9”疫苗的接种程序与“加德西”疫苗相同，接种适用人群除了9～26岁的女性，还包括9～15岁的男性。

除了美国默克公司生产的2款多价疫苗以外，还有2款获准上市的二价疫苗。其中，英国葛兰素史克公司开发的二价HPV疫苗“卉妍康”，最早于2007年9月在欧盟获准上市，之后在美国、中国等数十个国家被批准上市。该疫苗含有HPV16和HPV18的病毒样颗粒，利用重组杆状病毒在昆虫细胞表达制成，可预防约70%的宫颈癌，但不能预防尖锐湿疣。该疫苗的接种目标人群为9～45岁的女性，比美国默克公司2款疫苗的接种年龄要广。另外一款疫苗是由厦门大学联合厦门市万泰沧海生物技术有限公司研制的首个国产HPV疫苗“馨可宁”，于2019年12月在国内获准上市。“馨可宁”的接种目标人群为9～14岁的女性。据一项7372名18～45岁的中国女性参与的临床试验结果显示，“馨可宁”对HPV16和HPV18相关的高度生殖道病变和持续感染的保护率达到或接近100%。由于“馨可宁”是用大肠杆菌表达的HPV16和HPV18两种病毒亚型的衣壳蛋白抗原，成本要低于其他疫苗。

HPV疫苗已被证明可有效预防与宫颈癌、肛门癌、口咽癌、外阴癌、阴道癌和阴茎癌，以及生殖器疣相关的人乳头状瘤病毒感染。除了这些疫苗，科学家还在研发包含更多抗原蛋白的多价疫苗，以及具有治疗功能的疫苗。目前，国药中生生物技术研究院研制的十一价疫苗已进入临床II期，而神州细胞工程有限公司和北京诺宁生物科技有限公司联合开发的十四价疫苗也已获准开展临床试验。

越早接种效果越好

无论是哪款已获准上市的HPV疫苗都能在降低人乳头状瘤病毒感染，特别是宫颈癌发生率上发挥重要作用，而且越早接种效果越好。

据2020年10月《新英格兰医学杂志》的报道，瑞典卡罗林斯卡大学等机构的研究人员开展了一项大型的HPV疫苗接种效果监测研究，他们对2006年至2017年年龄在10～30岁之间的167.3万名瑞典女性进行追踪研究，其中约有53.8万人至少接种一剂HPV疫苗，结果发现在17岁之前完成四价人乳头状瘤病毒疫苗接种，可减少88%的宮颈癌发生率。此外，18～30岁的女性接种也可减少53%的宫颈癌发生率。

2021年4月，丹麦癌症协会研究中心等机构的研究人员对2006—2019年生活在丹麦的17～30岁的女性进行了追踪研究，涉及的86.8万人中约有36.3%的女性在16岁之前接种HPV疫苗，17～19岁之间和20～30岁之间接种的比率分别为19.3%和2.3%。分析结果显示，16岁之前和17～19岁接种疫苗的人，可分别减少86%和68%的宫颈癌发生率，而20～30岁之间接种的人则不会有立竿见影的效果。

综上所述，多项长期追踪结果显示，接种HPV疫苗能显著降低宫颈癌的发生风险，且接种疫苗越早，接种年龄越小，预防宫颈癌的效果也就越好。